层析介质前瞻性使用时长研究模型的构建与评估
层析介质前瞻性使用时长研究模型的构建与评
估
在现代化的生物药品生产过程中，色谱层析技术的应用越来越广泛，层析介质是该技术最主要
的原材料，因此，对层析介质的管理已成为法规监管和现场核查的重点项目之一。层析介质的
清洗、储存以及使用次数均需在工艺研发和验证中进行确证，这在新版 GMP 中已明确提出.
基于生产成本的控制，层析介质一般需反复多次使用，但在连续使用过程中，其性能指标会随
着使用周期的延长发生变化，至使层析效果下降，从而影响相应产品和中间产物的质量及临床
安全性。层析介质的关键性能指标包括目标分子的纯度和收率、层析介质的动态吸附载量（吸
附力）、去除某些关键杂质（内毒素、宿主蛋白和宿主 DNA 等）的能力、层析柱在使用中的
物理性质（柱高 / 压力 / 流速等）的改变等，这些性能的改变会影响产品质量和生产成本，因
此，层析介质合理的使用寿命需经严格和科学的界定，这不仅是对药品质量的保证，还可降低
生产成本。
层析介质合理的使用寿命受多种因素的影响，首先是上样物料中的杂质污染程度；其次是所采
用的层析介质清洗方案的有效性、其对清洗方案的耐受性及其理化性质；另外，层析介质的储
存条件和装填频率等也会影响其使用寿命。因此，需通过系统化的使用寿命研究方案进行数据
的收集和分析，从而建立一个合理的使用寿命周期。在该使用寿命周期内，该层析介质在不同
的生产批次应有足够的稳定性和重现性，以保证产品和中间产物的质量均能符合既定的质量标
准和要求。该使用寿命周期需经法规监管部门认可和批准，方可应用于实际生产过程中。
在层析介质使用寿命周期研究方案中，最常用的方法学是在某一经过确认的缩小模型（Scale-
downModel）上进行前瞻性研究，该方法已被法规监管部门接受，并推荐使用.
本文将就如何建立和评估层析介质使用寿命的缩小模型作一简要介绍。
1 缩小模型的建立
在设计进行前瞻性研究所需要的缩小模型时，关键点是如何建立并确认缩小模型适用于开展前
瞻性的使用寿命研究.最通用的缩小模型的建立原则是采用线性缩小的方法学, 见表1.
依据该线性缩小方法学，一个生产规模的层析柱（柱径：1 m ）的线性缩小模型参数见表2.在
进行前瞻性使用寿命研究前，需确定缩小模型的关键工艺参数.在工艺研发期间，关键工艺参数
的操作范围应已确定。这些关键参数包括柱上停留时间、线性流速、上样条件、洗脱条件等方
面，但不局限于这些方面。缩小模型的层析关键条件将保持与商业化生产条件一致。【表 1】
2 层析介质缩小模型使用寿命研究适用性的确认及评估
缩小模型中的前瞻性使用寿命研究数据能否被法规监管部门接受，很大程度上取决于该缩小模
型能否代表商业化生产规模的性能，因此在进行前瞻性使用寿命研究前，需对该缩小模型进行
适用性确认和评估。评估内容包括以下几方面：通过缩小模型所使用的层析柱与商业化生产所
使用的层析柱的物理性质（层析柱的理论塔板高度和对称系数）、关键层析性能指标（包括但
不限于目标蛋白纯度和收率、动态载量数据、关键杂质去除效率）等多方面的比较，证明该缩
小模型的适用性，但不局限于这些方面。
2. 1 缩小模型所用层析柱物理参数的确认
为了保证分离纯化效果，层析柱应满足一定的柱效要求，包括对理论塔板数和对称系数的要
求。理论塔板数和对称系数的可接受范围应考虑到该步层析的纯化目的及其在整个工艺路线中
的位置（早期目标蛋白的捕获还是后期的精细纯化）。此外，层析柱长期使用过程中重新装填
的频率也需确定。层析柱装填频率受多方面因素的影响，柱效的下降、层析柱物理性质的改变
（层析柱反压显着增大、柱高明显降低）、层析图谱的漂移（洗脱峰的起点和终点位置）以及
动态载量的变化（如吸附量下降的趋势）均可作为层析柱需重新装填的信号。柱效的要求和层
析柱装填频率均应在工艺研发期间进行确定。对缩小模型所用层析柱的柱效（理论塔板高度和
对称系数）进行检测，并与商业化生产所用层析柱进行比较，接受标准为：缩小模型所用层析
柱的柱效应不低于商业化生产所用的大型层析柱，见表3.【表 3】
摘要：
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层析介质前瞻性使用时长研究模型的构建与评估在现代化的生物药品生产过程中，色谱层析技术的应用越来越广泛，层析介质是该技术最主要的原材料，因此，对层析介质的管理已成为法规监管和现场核查的重点项目之一。层析介质的清洗、储存以及使用次数均需在工艺研发和验证中进行确证，这在新版GMP中已明确提出.基于生产成本的控制，层析介质一般需反复多次使用，但在连续使用过程中，其性能指标会随着使用周期的延长发生变化，至使层析效果下降，从而影响相应产品和中间产物的质量及临床安全性。层析介质的关键性能指标包括目标分子的纯度和收率、层析介质的动态吸附载量（吸附力）、去除某些关键杂质（内毒素、宿主蛋白和宿主DNA等）的能力、...
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作者：闻远设计
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