论细胞衰老与肿瘤发生、发展的关系
论细胞衰老与肿瘤发生、发展的关系
来源：医学研究杂志 作者：李艺辉;饶青
发布于：2020-04-22 共4190 字
细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第八篇
摘要：衰老是生物界普遍存在的现象, 衰老进程的发生往往会伴随着一系列退行性疾病的
出现;而另一方面特别是在脊椎动物中, 衰老也会促进一些增生性疾病的发生, 这其中最为致命
的就是肿瘤。衰老所引起的退行性和增生性疾病都经历了细胞衰老这一细胞应激反应, 衰老反
应在以往被认为是一种有效的肿瘤抑制机制。然而, 近几年的研究认为衰老反应有可能通过促
进慢性炎症的发生进而促进肿瘤的发生、发展。本文主要就细胞衰老与肿瘤发生、发展的关系
做一综述。
关键词：细胞衰老,肿瘤,衰老反应,SASP
衰老是有机生物体普遍经历的一个生命进程, 在多细胞生物中, 衰老表现为随着年龄的增长多个
细胞和组织功能的逐渐下降[1]。而在生物体的可再生组织中, 衰老的细胞就会发生异常的增生,
最严重的结果会导致肿瘤的发生。衰老最突出的特征是发生在分子、细胞、组织和器官水平上
的功能的退化或逐渐丧失。从单细胞生物到大型复杂动物都会出现随着年龄的增长而发生功能
的丧失。在哺乳动物中, 年龄相关的功能衰退引起了一系列退行性疾病的发生, 例如肌肉减少
症、动脉粥样硬化、心脏衰竭、骨质疏松症、黄斑变性、肺功能不全、肾衰竭、神经退行性疾
病(包括如阿尔茨海默症和帕金森病) 等。而这些与年龄有关的退行性疾病大约在物种寿命的中
点(例如 50~60 岁的人) 呈现指数上升的趋势。
在具有再生 (即可修复或再生) 组织的多细胞生物体中, 衰老还存在另一个特性:异常增生, 即允
许细胞异常地扩增。此外, 通过影响基因组的不稳定性使得细胞获得新的表型, 增加它们增殖、
迁移和异位定植的能力;使得细胞能够在不利的组织环境中生存;逃逸免疫系统的攻击[2]。
和年龄相关的退行性疾病类似, 恶性肿瘤在接近于一个生命体生命周期的中点处其发生率也呈
现明显的上升趋势[3]。尽管细胞最终获得的表型功能非常不同, 但是在发病时间段上, 肿瘤与其
他衰老相关的疾病并无不同。这些不同类型的年龄相关的疾病是否以相同的动力学增加呢, 还
是有一个共同的过程可以将衰老、退化和肿瘤联系在一起?
大量的证据表明, 至少有一个被称为细胞衰老应激反应进程的出现进而导致这些衰老相关疾病
的发生。但一些衰老相关疾病的发生并不能用细胞学水平上的衰老来解释。尽管如此, 大量老
年疾病都直接或间接地与细胞衰老反应联系在一起。那么什么是细胞衰老, 它对肿瘤的发生、
发展又有何作用呢?
一、细胞衰老:引起衰老相关疾病发生的细胞衰老应激反应
细胞衰老是细胞在应激状态下发生的细胞周期阻滞状态, 是阻止受损伤细胞增殖的一种不可缺
少的机制[4]。细胞衰老导致的永久性地生长阻滞说明了衰老反应至少可以在一定程度上抑制肿
瘤的发展。目前认为衰老所引起的生长受阻是不可逆转的, 这是因为目前尚未发现任何生理刺
激分子能够使得衰老细胞重新进入细胞周期。然而, 当细胞发生一些分子生物学上的改变, 例如
某些抑癌基因的连续失活, 就可以导致衰老细胞异常增殖。还有可能存在一些生理环境, 在这些
生理环境中衰老细胞的生长停滞是可以逆转的, 但是这些生理环境到目前为止尚未得到充分证
实。总之, 我们目前认为衰老所引起的增殖受阻是严格的不可逆的。它是由至少有两个主要的
抑癌基因通路(p53/p21 和p16INK4a/pRB 信号通路) 所支撑和维持的[5], 而这些抑癌基因通路现
在被认为是攻克恶性肿瘤的一大屏障。除了生长停滞外, 衰老细胞在染色体和基因表达方面也
有广泛的改变。这会导致一些促炎症细胞因子, 趋化因子, 生长因子和蛋白酶等细胞分泌因子的
分泌发生改变, 这一因子表达的异常改变被称为衰老相关分泌表型 (senescenceassociated
secretory phenotype, SASP) 。SASP 伴有大量的旁分泌活动, 会对细胞乃至机体产生广泛的作用,
一方面既可以抑制肿瘤的发展, 在面临损伤时又能促进组织的修复与再生[6];另一方面这些异常
分泌的细胞因子会使得正常细胞发生恶性转化, 促进肿瘤的发生、发展。如下文所述, 衰老细胞
的旁分泌活动可以是有益的或有害的, 这取决于细胞所处的生理环境。
少数的细胞衰老并不意味着机体老化, 当体内衰老细胞逐渐增多才会慢慢引起机体衰老, 而细胞
衰老是导致机体衰老的一个重要因素[7]。那么引起细胞衰老的原因都有哪些呢?
1. 端粒:
我们现在已经知道了为何正常细胞不能无限的复制:由于DNA 复制的模板是单向的, 它的复制
需要有一个稳定的引物, 而线性DNA 分子两端不能完全复制。因此, 端粒这一覆盖线形染色体
末端的DNA 蛋质白结构, 会随着每个细胞的分裂而缩短。当端粒的长度缩短到一定程度时, 就
会导致细胞停止复制, 转向凋亡。
2. 基因组损伤:
有研究发现许多细胞由于其 DNA 受到严重的损伤而发生衰老[8]。而由电离辐射、拓扑异构酶
抑制剂或者其他试剂所引起的 DNA 双链断裂能够使得细胞发生衰老[9,10]。许多细胞毒性类化
疗药物能够导致严重的 DNA 损伤, 可以诱导肿瘤细胞与周围正常细胞的衰老[11]。因此当细胞
的基因组发生损伤时会导致细胞产生衰老的表型, 而这其中的分子生物学改变不尽相同。
二、细胞衰老与肿瘤发生、发展的关系
1. 细胞衰老可以抑制肿瘤的发展:
毫无疑问, 衰老可以在一定程度上抑制肿瘤的发展, 现有的模型表明, 细胞衰老是一种基本的肿
瘤抑制机制, 它在生命早期能够保证个体的健康, 但在生命晚期将会变得有害并能够促进衰老
[12]。其原因可能是由衰老细胞产生的可溶性因子所引起的, 事实上, 显然某些通过自分泌产生
的SASP 成分可以使得肿瘤细胞增长停滞。
在人类细胞中, IL-6、IL-8 和胰岛素样生长因子结合蛋白 7 (insulin-like growth factor-binding
protein 7, IGFBP7) 能够促进 RAS 和BRAF 发生致癌突变进而所造成细胞生长抑制[13]。RAS 和
BRAF 属于胞质蛋白, 能够介导生长因子等细胞外信号转导到细胞内;编码这两个蛋白的基因在
人类肿瘤中经常发生突变。同样, 促细胞分裂因子 GROα, 是一类由RAS 诱导产生的 SASP 组分,
能够促进正常卵巢细胞的衰老[14]。因此, 至少存在一些 SASP 因子 (例如 IL-6、IL-8、IGFBP7
和GROα) 能够促进癌基因诱导产生的细胞衰老反应。而在小鼠细胞中, 有研究发现 SASP 因子
纤溶酶原激活物抑制剂1 (plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1) 能够促进肿瘤细胞发生衰老
[15]。同样, 在体外培养的人成纤维细胞中, WNT16B 是细胞生长抑制的重要执行分子[16]。总
之, 这些研究说明在某些情况下至少有一些 SASP 因子能够抑制肿瘤细胞的生长。
2. 细胞衰老可以促进肿瘤的发生、发展:
摘要：
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论细胞衰老与肿瘤发生、发展的关系来源：医学研究杂志作者：李艺辉;饶青发布于：2020-04-22共4190字 细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第八篇 摘要：衰老是生物界普遍存在的现象,衰老进程的发生往往会伴随着一系列退行性疾病的出现;而另一方面特别是在脊椎动物中,衰老也会促进一些增生性疾病的发生,这其中最为致命的就是肿瘤。衰老所引起的退行性和增生性疾病都经历了细胞衰老这一细胞应激反应,衰老反应在以往被认为是一种有效的肿瘤抑制机制。然而,近几年的研究认为衰老反应有可能通过促进慢性炎症的发生进而促进肿瘤的发生、发展。本文主要就细胞衰老与肿瘤发生、发展的关系做一综述。 关键词：细胞衰老,肿瘤,...
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时间：2024-07-13
