细胞分裂周期蛋白14B的生物学功能综述
细胞分裂周期蛋白 14B 的生物学功能综述
来源：新乡医学院学报 作者：刘岚清;孟峻
发布于：2019-10-15 共7833 字
摘 要： 细胞分裂周期蛋白 14B (CDC14B) 是真核细胞中广泛表达的一类特殊的高度保
守的丝/苏氨酸双特异性磷酸酶, 是CDC14 家族的一个亚型。从酵母到人类的各种研究表明,
CDC14B 的功能并不保守, 其参与细胞内多种重要的生命活动, 包括细胞的生理、病理进程, 具
体涉及有丝分裂、胞质分裂、减数分裂、DNA 损伤修复、中心体复制、纤毛形成等。CDC14B
的功能是目前研究的热点, 基于此, 本文就 CDC14B 的生物学作用进行综述。
关键词： 细胞分裂周期蛋白 14B; 细胞分裂; DNA 损伤修复; 肿瘤;
细胞分裂周期蛋白 14B (cell division cycle 14B, CDC14B) 属于丝/苏氨酸蛋白磷酸酶家
族，L.HARTWELL 于1970 年在出芽酵母中首次发现 CDC14 并将其定义为一种促进细胞退出
有丝分裂的调节因子[1]。在酿酒酵母和粟酒裂殖酵母中只发现了 1种CDC14 成员;在哺乳动物
中发现了 2种CDC14 成员，即 CDC14A 和CDC14B，随着对 CDC14B 研究深入，在人类细胞
中又发现了 CDC14C。通过对酵母、秀丽隐杆线虫、人类、鸡、非洲爪蟾和斑马鱼的一系列研
究发现，CDC14 具有重要的生物学功能。CDC14A 可调节有丝分裂、胞质分裂、减数分
裂、DNA 修复和抑制转录，而 CDC14B 可调节 G2 期细胞 DNA 损伤反应检查点、纺锤体稳定
性、中心体复制以及调控纤毛形成、调节有丝分裂、减数分裂、DNA 损伤修复，甚至可以激
活胚胎基因组，在致癌性方面表现尤为突出[2]。目前，CDC14B 的生物学作用已成为研究热
点，故本文对 CDC14B 的功能做一综述。
1 、CDC14B 蛋白结构及作用底物
CDC14B 是一种高度保守且特殊的磷酸化酶，属于蛋白质丝/苏氨酸磷酸酶家族，其特殊之处在
于有 2个作用位点，既可以作用于靶蛋白丝氨酸，也可以作用于苏氨酸使其脱磷酸化，从而调
节靶蛋白的生物活性[3]。CDC14B 磷酸酶的 N端核心区是高度保守的，由 350 个氨基酸组成，
但C端域是可变的，无论是从其长度或是序列保守性都可以看到这一变化。通过晶体结构分
析，其核心区由 A结构域和 B结构域组成，A结构域对底物有特异性，为调节域;B 结构域为催
化结构域，包含蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase, PTP) 模序。CDC14B 的结构揭
示了它是一个脯氨酸蛋白质磷酸酶。此外，脊椎动物的 CDC14B 还具有一个独特的从 N端延伸
出来的序列，其功能是将 CDC14B 定位于核仁中，C端域包括核输出序列，可控制 CDC14B 的
出核[4]。研究表明，CDC14 磷酸酶亚型在有丝分裂间期和有丝分裂期有不同的亚细胞定
位，CDC14A 在有丝分裂间期定位于中心体，在有丝分裂期又重新分配到细胞质[5];CDC14B
在有丝分裂间期主要分布于核仁中，而在有丝分裂前期和中期分散于整个细胞[6]。CDC14 通
过去磷酸化相关底物参与细胞周期进程，如CDC14A 可使细胞分裂周期蛋白 25 (cell division
cycle 25, CDC25) 、烟酰胺腺嘌呤核苷酸依赖的脱乙酰酶2 (NAD-dependent deacetylase sirtuin-2,
SIRT2) 、USP6 氨基端样蛋白 R、p53、铁调节蛋白和着丝粒中心蛋白脱磷酸化[7];而CDC14B
可使 SIRT2、S期激酶相关蛋白 2 (S-phase kinaseassociated protein 2, SKP2) 、p53 和细胞外调节
蛋白激酶 3 (extracellular regulated protein kinases 3, ERK3) 脱磷酸化;CDC14 调节靶蛋白主要通
过使靶蛋白的丝氨酸、苏氨酸脱磷酸化发挥生理活性[8]。
2 、CDC14B 的生物学作用
2.1 、CDC14B 在有丝分裂中的作用
CDC14 最初在出芽酵母中发现，其作用相对比较特殊，研究表明，CDC14 从细胞核到细胞质
的释放有2条通路，CDC14 蛋白早后期释放 (fourteen early anaphase release, FEAR) 通路作用于
有丝分裂后期的较早时期，有丝分裂退出网络 (mitotic exit network, MEN) 作用于有丝分裂后晚
期，前者保证CDC14 的释放，后者促进有丝分裂及时退出[9]。人类基因组编码 2种人类细胞
分裂周期蛋白 14 (human cell division cycle14, HCDC14) ，分别为HCDC14A 和HCDC14B;后续
又发现了 HCDC14C，除了氨基端外，其他结构与 HCDC14B 相似，主要分布于脑和睾丸
[10]。HCDC14B 在有丝分裂间期定位于核仁中，其生物学功能主要包括调节有丝分裂的退
出、核组织及有丝分裂纺锤体组装、中心粒复制、G1 期持续时间、G2 期DNA 损伤检查点的
效率[11]。有研究表明，CDC25 可增加细胞成熟促进因子 (meiosis or mitosis promoting factor,
MPF) 的活性，促进有丝分裂，促进 G2/M 期的过渡。MPF 由催化亚基细胞周期依赖性激酶 1
(cyclin dependent kinase 1, CDK1) 和调节亚基细胞周期蛋白 B (CyclinB) 构成。HCDC14B 依赖
性调节 CDC25 和MPF 活性，其与染色体正确分离和双极纺锤体形成紧密相关，这是通过有丝
分裂和维持基因组稳定性所需的过程。HCDC14B 在有丝分裂过程中起着重要的调节作
用，HCDC14B 过表达延迟了CDC25 和CDK1 的激活，并减缓了细胞进入有丝分裂的速度。沉
默HCDC14B 基因后不能使 CDK1-Cyclin B 及时失活，CDC25 的去磷酸化也受到干扰，对有丝
分裂进程产生严重的影响，导致多方面的缺陷，如有丝分裂中期/后期过渡阻滞，染色体形成
滞后，纺锤体多极化和细胞出现双核[12,13,14]。
2.2 、CDC14B 在减数分裂中的作用
减数分裂是一种特殊的细胞分裂，卵母细胞减数分裂在这个过程中会有2次阻滞现象，第1次
阻滞发生第1次减数分裂前期，接收到排卵信号后减数分裂恢复;第2次阻滞在减数分裂中期受
精后完成分裂[15]。有研究表明，雌性哺乳动物卵母细胞通过其膜上的G蛋白偶联受体激活腺
苷酸环化酶，腺苷酸环化酶催化三磷腺苷生成环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate,
cAMP) ，之后cAMP 作为第2信使激活蛋白激酶 A (protein kinase A, PKA) ，促进 MPF 的催化
亚基 CDK1 蛋白上的丝氨酸和酪氨酸磷酸化，从而使卵母细胞处于减数分裂阻滞状态[16,17]。
排卵前促黄体生成素通过降低 cAMP 等一系列反应而恢复减数分裂，在减数分裂中涉及许多调
节机制，对小鼠卵母细胞的研究表明，过表达 CDC14B 可延迟卵母细胞减数分裂的恢复，下调
CDC14B 表达可引起减数分裂提前恢复[18]。在生发泡期CDC14B 定位于细胞质，在生发泡破
裂后、第1次减数分裂前期和第2次减数分裂中期 CDC14B 则定位于整个纺锤体
[19]。CDC14B 是小鼠卵母细胞恢复减数分裂的负性调控因子，这种负性调控是通过 CDC14B
激活细胞周期后期促进复合物(anaphase promoting complex, APC) 的调节亚基上皮钙黏蛋白 (E-
cadherin, CDH1) 进而激活 APC, CyclinB1 通过泛素介导的水解酶降解，使 CDK1 的活性降低，
卵母细胞停滞在第1次减数分裂前期。当减数分裂恢复时，CDK1 使CDH1 磷酸化而钝
化，CCNB1 水平升高，CDK1 被激活，从而形成一个正反馈环，调节小鼠卵母细胞成熟，促进
卵母细胞第1次减数分裂向第 2次减数分裂过渡[20,21,22]。
2.3 、CDC14B 在DNA 损伤修复中的作用
基因复制过程会受到内外环境如细胞代谢物、辐射及其他危险因素的影响，造成DNA 损伤。
如果 DNA 损伤不修复，会发生一些严重影响遗传物质稳定性的现象，如基因突变和染色体畸
变[23]。DNA 损伤反应作用于一系列蛋白激酶信号通路，作用的关键部位称为DNA 损伤检查
点，DNA 损伤信号传递至DNA 损伤检查点进而可以激活 DNA 损伤修复机制[24]。通过对
U2OS 细胞的研究表明，HCDC14B 可调节控制 G2 期DNA 损伤检查点。HCDC14B 从核仁转移
摘要：
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细胞分裂周期蛋白14B的生物学功能综述来源：新乡医学院学报作者：刘岚清;孟峻发布于：2019-10-15共7833字 摘 要：细胞分裂周期蛋白14B(CDC14B)是真核细胞中广泛表达的一类特殊的高度保守的丝/苏氨酸双特异性磷酸酶,是CDC14家族的一个亚型。从酵母到人类的各种研究表明,CDC14B的功能并不保守,其参与细胞内多种重要的生命活动,包括细胞的生理、病理进程,具体涉及有丝分裂、胞质分裂、减数分裂、DNA损伤修复、中心体复制、纤毛形成等。CDC14B的功能是目前研究的热点,基于此,本文就CDC14B的生物学作用进行综述。 关键词：细胞分裂周期蛋白14B;细胞分裂;DNA损伤修...
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