益生菌对肠道发育的生物调节功能及干预机制
益生菌对肠道发育的生物调节功能及干预机制
来源：食品科学 作者：关嘉琦;李柏良;焦雯姝
发布于：2020-10-30 共18078 字
摘 要： 肠道细胞的正常增殖分化、粘膜屏障完整性作为评价肠道发育的重要指标，很
大程度上决定了人和动物的能量稳态和整体生长性能，是决定人和动物生理稳态的根本因素。
而良好的微生物-宿主通讯机制及其共生关系对肠道发育及稳态具有积极作用。近年来国内外
大量研究显示肠道微生物参与调控肠道增殖分化，其中益生菌（主要乳酸菌）发挥了极重要的
益生作用。本文详述了肠道组成及发育机制，并从益生菌的自身组分（如菌毛蛋白、细胞壁成
分等）、代谢产物（丁酸及其盐类）、肠道菌群的多样性和定植状态三个方面对益生菌促进肠
道上皮细胞与肠道干细胞增殖分化、增强粘膜屏障功能、维持肠道良好形态的功能及其干预机
制的研究进展进行综述，旨在加深和完善关于益生菌调控肠道发育的认识。
关键词： 益生菌; 肠道发育; 菌毛蛋白; 细胞壁成分; 丁酸盐; 肠道菌群 ;
Abstract： Known as important indicators to evaluate intestinal development, normal
proliferation and differentiation of intestinal cells and the integrity of mucosal barrier, largely
determine energy homeostasis and overall growth performance of humans and animals, so that are
considered as fundamental factors to determine physiological homeostasis of humans and animals.
Good microbial-host communication mechanisms and their symbiotic relationship have positive
effects on intestinal development and homeostasis. In recent years, a large number of studies at home
and abroad have shown that intestinal microorganisms are involved in the regulation of intestinal
proliferation and differentiation, among which probiotics (mainly lactic acid bacteria) play an
extremely important probiotic role. In order to deepen and improve the understanding of probiotics
regulating intestinal development, intestinal composition and developmental mechanism are described
in detail. The research progress of probiotics in promoting the proliferation and differentiation of
intestinal epithelial cells and intestinal stem cells, enhancing the function of mucosal barrier,
maintaining good intestinal morphology and its intervention mechanism are also reviewed from three
aspects, including their own components (such as pili protein, cell wall components, etc.),
metabolites（butyric acid and its salts）, diversity of intestinal flora and colonization status.
Keyword ：probiotics; intestinal grotht; pilin protein; cell wall components; butyrate; intestinal
flora;
人与动物的肠道是一个营养丰富的环境，由大量复杂的微生物聚集而成，其中包括大量益生菌
（probiotics bacteria）。益生菌是通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿
主有益的活性微生物。通过调节宿主黏膜与系统免疫功能或通过调节肠道内菌群平衡，促进营
养吸收保持肠道健康的作用，从而产生有利于宿主健康作用的单微生物或组成明确的混合微生
物[1]。近年来，人们对益生菌功能的研究日益深入，有关益生菌对宿主的作用、益生菌调节肠
道生理功能的研究、益生菌与肠道黏膜免疫关系的研究、益生菌在调节肠道微生态菌群平衡中
的作用等方面的研究已有大量相关综述报道，而关于益生菌通过影响肠道细胞增殖、肠道屏障
成熟而促肠道发育及其作用机制则成为日前研究新热点。研究表明，某些双歧杆菌的胞外蛋
白、益生菌代谢产物丁酸及其盐类[2]、益生菌细胞壁中肽聚糖的水解产物胞壁酰二肽
（MDP）[3]等可参与维持肠道良好形态、干预肠道细胞增殖分化、调节肠道上皮紧密连接蛋
白的合成，从而促进肠道成熟、修复应激损伤[4]。越来越多的研究表明，益生菌在动物早期肠
道发育、免疫系统分化、上皮细胞增殖等肠道生长发育过程中发挥作用[5]。例如，Suo 等人从
婴儿粪便中分离得到植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）ZJ316，发现其可以提高断奶仔猪回
肠、空肠和十二指肠绒毛高度；停止植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）ZJ316 处理一周
后，十二指肠绒毛高度和空肠隐窝深度显着增加，这表明 Lactobacillus plantarum ZJ316 可促进
仔猪的肠道生长发育[6]。王世杰等人通过动物实验证实，早期应用副干酪乳杆菌
（Lactobacillus paracasei）N1115 可促肠上皮细胞增殖分化，完善紧密连接结构完整及肠道粘膜
屏障作用[7]。杨凤娟等人发现灌喂罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）I5007 的新生仔猪十二
指肠绒毛高度显着提高，肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达上调[8]。基因水平的研究表明，一些
乳酸菌如植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）MB452，可使编码 Occludin 和细胞骨架等基因
的表达量发生改变[9]。Resta-Lenert 等人研究发现，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)和嗜
热链球菌（Streptococcus thermophilus）可提高磷酸肌醇 3激酶（PI3K）信号分子通
路、ERK、p38、c-Jun 氨基末端激酶(JNK)活力，上调 Occludin 和ZO-1 蛋白磷酸化表达量，增
强Caco-2、HT-29 细胞细胞的屏障功能[10]。由此可见，肠道内益生菌对于动物肠道发育具有
积极的调控作用。本文就益生菌对肠道发育的生物调节功能及干预机制的研究进展进行综述。
1、益生菌对肠道发育的干预机制
肠是成年哺乳动物自我更新最快的组织，在小鼠体内，肠道上皮在 3-5 天内即完成自我更新
[11]。肠道上皮由隐窝和绒毛组成[12]，是构成粘膜层的主要部分。肠腔结构如图1所示[13]，
隐窝柱状细胞（crypt base columnar cell，CBCs）散布在肠隐窝的潘氏细胞之间，位于 4位置的
标记保留细胞（label-retaining cells，LRCs）是较不活跃的干细胞。ISCs 可自我更新或生成瞬
时扩增细胞（Transit amplifying cells，TA 细胞），再增殖分化为不同种类的肠上皮细胞[14]。
肠上皮是实现机体对抗原的免疫抵抗、营养物质的消化吸收、完成首过代谢等的场所，其稳态
由许多因素共同维持，例如肠内营养、干细胞巢、内分泌系统、微生物代谢产物等协同调节
ISCs 分化[15]。上皮细胞的分化有利于修复应激造成的损伤、发挥肠道屏障（生物屏障、化学
屏障、机械屏障等）作用[16]。核抗原（Ki67）被认为是分裂细胞核的代表物，因此实验中常
使用其阳性染色细胞的表达量来指示细胞的分化程度[17]。
图1 肠腔结构[13]
1.1、益生菌对肠细胞增殖分化通路的调控
ISCs 处于一个及其复杂的微环境之中，一些经典通路如Wnt、Notch 和骨形态发生蛋白（bone
morphogenetic protein，BMP）等对 ISCs 的分化及自我更新发挥协同调控作用[18,19,20]。骨形
态发生蛋白（BMP）信号限制了隐窝的数量[21]。Wnt 信号通路在动物间存在遗传学上的高度
保守性，不同的动物物种间极为相似。Wnt 蛋白是 ISCs 增殖的关键因素，是控制细胞沿绒毛轴
迁移的首要力量，由隐窝上皮细胞表达[22]。
有研究证实，益生菌可通过调控 Wnt 与Notch 信号实现lgr5+干细胞定向分化（见图 2）。若同
时激活上述两种信号可使干细胞自我增殖；同时被抑制则定向诱导杯状细胞分化。定向诱导肠
上皮细胞分化需要激活 Notch、阻遏 Wnt，反之则分化为潘氏细胞，而内分泌细胞分化与 Wnt
通路无显着联系，只需抑制Notch 信号通路[23]。当Wnt 靠近ISCs，与细胞膜表面的卷曲受体
蛋白（frizzleds，Fz）及其辅助受体低密度脂蛋白受体（LDL receptor related protein，LRP）5/6
结合后，可使APC（adenomatous polyposis coli，APC）破坏复合物（APC destruction
complex）的聚集结构分散，保护β-联蛋白（β-catenin）不因发生磷酸化而被降解。β-联蛋白随
后转位进入核内，结合T细胞因子4（T-cell factor 4，Tcf4），使靶基因起始转录，从而促进
增殖分化[11,15]。而 Xie Shuang 等人最新研究得到了不同结论，他发现 Lactobacillus reuteri 22
可提高lgr5+的mRNA 表达量并活化上述 Wnt /β-联蛋白信号传导途径，增加增殖细胞核抗原的
表达，从而促进鸡的小肠上皮细胞增殖。此外，Lactobacillus reuteri 22 还抑制了 Notch 信号通
路，诱导肠道干细胞分化为杯状细胞，提高黏蛋白 2（Muc-2）表达量。这项研究表明，乳杆
菌可以调控肉鸡肠上皮细胞的发育，以确保肠道粘膜屏障功能[24]。
摘要：
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益生菌对肠道发育的生物调节功能及干预机制来源：食品科学作者：关嘉琦;李柏良;焦雯姝发布于：2020-10-30共18078字 摘 要：肠道细胞的正常增殖分化、粘膜屏障完整性作为评价肠道发育的重要指标，很大程度上决定了人和动物的能量稳态和整体生长性能，是决定人和动物生理稳态的根本因素。而良好的微生物-宿主通讯机制及其共生关系对肠道发育及稳态具有积极作用。近年来国内外大量研究显示肠道微生物参与调控肠道增殖分化，其中益生菌（主要乳酸菌）发挥了极重要的益生作用。本文详述了肠道组成及发育机制，并从益生菌的自身组分（如菌毛蛋白、细胞壁成分等）、代谢产物（丁酸及其盐类）、肠道菌群的多样性和定植状态...
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