NF-κB对凋亡相关基因表达的调节作用研究
NF-κB 对凋亡相关基因表达的调节作用研究
来源：学术堂 作者：周老师
发布于：2015-06-16 共4898 字
Kerr 等[1] 在1972 年首次提出了细胞凋亡的概念，从此开启了对细胞凋亡的探索之路。细胞凋
亡是由基因调控的细胞自主有序的主动死亡过程，又称程序性细胞死亡，以细胞固缩、染色质
浓集、凋亡小体的形成及细胞核 DNA 片段化为主要的形态特征，其信号转导机制复杂，主要
包括 3 条通路，即细胞内的线粒体通路、内质网通路和细胞外的死亡受体通路[2].
NF-κB 是细胞核内重要的转录调节因子，不仅参与机体免疫、炎症、组织损伤修复和胚胎发育
等过程，还可以调节凋亡相关基因的表达[3].研究表明，NF-κB 与多种凋亡相关基因的易感性
与耐药性密切相关，在细胞存活与凋亡过程中起到双刃剑的作用[4].
1 NF-κB 概述
1.1 NF-κB 家族
NF-κB 是NF-κB /Rel 蛋白家族成员之一，目前在哺乳动物中已发现有 5 种NF-κB /Rel 蛋白，
包括 p50 （ 又称为 NF-κB 1, 由前体蛋白 p105 产生） 、p52 （ 又称为 NF-κB 2, 由前体蛋白 p100
产生） 、RelA （p65 ）,RelB 和c-Rel. 每一个 NF-κB /Rel 蛋白家族成员的 N 端都含有 Rel 同源
结构域，包括核定位信号序列、二聚化区域、DNA 结合区和 IκB 结合位点。p65,RelB 和Rel
的C 端含有转录激活域，其中富含丝氨酸、酸性氨基酸和疏水性氨基酸，能直接作用于转录元
件并激活转录过程。除了 p52 和p50 外，这些蛋白两两结合成具有 NF-κB 活性的不同转录因子
复合物，其中 p65/p50 是存在最广泛且是目前研究最多的二聚体复合物。
1.2 NF-κB 的激活
NF-κB 的激活途径主要包含经典途径和旁路途径[5-6].细胞在静息状态时，NF-κB 通常以非活
性的 p65/p50/NF-κB 抑制因子α （inhibitor ofNF-κB-α，IκB-α ） 三聚体复合物形式存在于细
胞质中，三聚体复合物可以被多种因素激活，包括细胞因子如白细胞介素 6 （interleukin-6,IL-
6 ） 和 IL-17 、肿瘤坏死因子 α （tumor necrosis factor-α，TNF-α ） 、细菌内毒素脂多糖（
lipopolysaccharide,LPS ） 、蛋白激酶 C 和理化因素（ X 射线、氧化剂及化疗药物制剂） 等。
在上述激活物的刺激下，细胞中 IκB 激酶 β （IκB kinase β，IKKβ ） 发生磷酸化，进而磷酸化
IκB 氨基端丝氨酸残基的第 32 和第 36 位点，磷酸化的 IκB 被泛素酶泛素化，随后发生构象改
变并降解，导致 NF-κB 的核定位信号序列暴露，并易位到细胞核，与下游靶基因的增强子位
点结合，从而启动靶基因的转录和表达，这是目前研究最清楚的经典途径。旁路途径局限于淋
巴器官，仅少部分刺激物（ 如淋巴毒素 β 等） 通过该途径激活 NF-κB, 由NF-κB 诱导激酶（
NF-κB inducing kinase,NIK ） 介导 IKKα 激活，进而使前体蛋白 p100 降解生成 p52, 与RelB 形
成异源二聚体，进入细胞核与靶基因结合并启动其表达[7].
此外，尚存在不规则的NF-κB 激活途径，此途径是在 DNA 损伤的细胞中发现的。细胞受到紫
外线照射或抗肿瘤药物等刺激后，引起DNA 损伤，p38 丝裂原激活蛋白激酶 （ p38 mitogen-
activatedprotein kinase,p38MAPK ）激活酪蛋白激酶2 （casein kinase 2,CK2 ）, 后者介导
IκBα 磷酸化，引起IκBα 泛素化后降解，继而激活 NF-κB,以类似经典途径的方式，诱导下游靶
基因表达。因此，p38-CK2-IκBα 也是激活 NF-κB 的途径之一[8].
NF-κB 活化的调节方式有正反馈调节和负反馈调节[9]. 细胞在外界刺激作用下，活化的 NF-κB
激活 IL-1β 和TNF-α 等，这些基因表达上调后反向活化 NF-κB, 进一步刺激 IL-6 和IL-8 等释
放，导致炎症信号放大[10],此过程为正反馈调节。NF-κB 的负反馈调节存在于细胞内和细胞
外。细胞内 NF-κB 活化促进p105 和IκBα 的表达上调，一定程度上限制了 NF-κB 的活化速
度； 同时，p50 的同源二聚体增加，与有转录活性的 NF-κB 竞争 DNA 结合位点，降低NF-κB
介导的炎症效应。细胞外 LPS,TNF-α 和IL-1β 等激活 NF-κB 的同时也使反向调节因子 IL-4,IL-
10 及IL-13 释放增多，后者可以抑制 NF-κB 的活化。
2 NF-κB 在线粒体凋亡通路中的调节作用
线粒体途径是细胞凋亡的一个主要途径。线粒体通透转变孔（mitochondrial permeability transi-
tion pore,MPTP ） 的开放是导致细胞死亡的主要原因。MPTP 开放后，线粒体跨膜电位降低，
细胞色素 c （cytochrome c,Cyt c ） 等促凋亡活性蛋白释放至胞浆中[11], 在dATP 作用下，Cyt c
与凋亡蛋白酶活化因 子 1 （apoptotic protease activating factor,Apaf-1 ） 形成多聚复合体，启动
胱天蛋白酶级联反应，导致细胞凋亡。
2.1 抑制凋亡作用
NF-κB 在线粒体通路中的抑制凋亡作用可通过对细胞凋亡抑制蛋白（ inhibitor of apoptosis pro-
teins,IAP ） 家族成员 X 连锁 IAP （X-linked IAP,XIAP ）,c-IAP-1 和c-IAP-2 等的转录调节
来实现[12].XIAP 是NF-κB 发挥抑制凋亡作用的关键因子，能特异性地结合并抑制凋亡效应因
子胱天蛋白酶 3,7 和9 的活化，进而阻断细胞中 Cyt c 的释放，从而抑制凋亡[13].Wang 等[14]
报道，NF-κB 诱导c-IAP-1,c-IAP-2,TNF 受体 1 （TNF receptor-1,TNFR1 ） 和 TNFR2 基因共同
表达，抑制胱天蛋白酶 8 活化，阻断 Cyt c 释放从而起到抑制凋亡作用。Yu 等[15] 发现，抑制
NF-κB 的活化可下调 c-IAP-1 和c-IAP-2 的表达，从而增强由化疗药物 CPT-11 诱导的结肠癌细
胞凋亡。
另外，NF-κB 的抑制凋亡作用也可通过上调抗凋亡基因的表达实现。Bcl-2 家族蛋白控制着线
粒体膜的通透性，在线粒体凋亡途径中起关键作用。Bcl-2 家族中抗凋亡蛋白（ Bcl-2 和Bcl-
xL ） 上有 κB 结合位点，NF-κB 活化后，线粒体膜上的 Bcl-2 基因和 Bcl-xL 基因表达增加，线
粒体膜的通透性降低，阻断了Cyt c 的释放，从而抑制细胞凋亡[16-17].
2.2 促进凋亡作用
Shou 等[18]报道，SD 大鼠脑局部缺血时，海马中NF-κB 的激活使Bcl-2 家族中促凋亡基因（
Bcl-X,Bax ） 的表达上调，引起凋亡。Tamatani 等[19]研究证实了这一结果，并发现此促凋亡途
径可被 IκBα 抑制。
3 NF-κB 在内质网凋亡通路中的调节作用
内质网通路即通过内质网应激（ endoplasmicreticulum stress,ERS ）诱导凋亡。细胞受到刺激
后，如钙稳态紊乱和氧化应激等，引起内质网中未折叠或折叠错误的蛋白质累积从而引发凋
亡。ERS 主要通过 CHOP （C/EBP homologous protein ） 转录激活、胱天蛋白酶 12 活化和 c-
Jun 氨基端激酶（ c-Jun N-terminal kinase,JNK ） 信号活化等 3 条途径启动细胞凋亡。研究表
明，NF-κB 与ERS 介导的 JNK 信号通路有密切联系[20-21].
JNK 是MAPK 家族成员之一，可调控细胞内外不同的应激反应。细胞在应激状态下，需肌醇
蛋白酶 1 活化，激活 JNK 进而诱导细胞凋亡。Xia 等[22] 在大鼠嗜铬细胞瘤 PC-12 细胞的培养
过程中首次发现 JNK 的促凋亡作用。大量研究表明，NF-κB 活化可以抑制 JNK 介导的细胞凋
亡。Nakano 等[23] 发现，可通过 NF-κB 活化下调细胞内活性氧的水平，从而抑制 JNK 的级联
反应信号，达到抑制凋亡的目的。Benedetti 等[24] 报道，通过 TNF-α 诱导肾小管近端小管上皮
细胞凋亡的过程中，NF-κB 信号转导受到抑制，JNK 信号通路被激活并级联放大，最终导致细
胞凋亡。在 TNF-α 介导肝细胞毒性实验中，敲除IKKβ 基因后，NF-κB 的信号转导受到抑
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NF-κB对凋亡相关基因表达的调节作用研究来源：学术堂作者：周老师发布于：2015-06-16共4898字Kerr等[1]在1972年首次提出了细胞凋亡的概念，从此开启了对细胞凋亡的探索之路。细胞凋亡是由基因调控的细胞自主有序的主动死亡过程，又称程序性细胞死亡，以细胞固缩、染色质浓集、凋亡小体的形成及细胞核DNA片段化为主要的形态特征，其信号转导机制复杂，主要包括3条通路，即细胞内的线粒体通路、内质网通路和细胞外的死亡受体通路[2].NF-κB是细胞核内重要的转录调节因子，不仅参与机体免疫、炎症、组织损伤修复和胚胎发育等过程，还可以调节凋亡相关基因的表达[3].研究表明，NF-κB与多种凋亡相...
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作者：闻远设计
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时间：2024-07-13
