miRNA在间充质干细胞成骨和成软骨分化中的作用
miRNA 在间充质干细胞成骨和成软骨分化中的
作用
来源：学术堂 作者：姚老师
发布于：2015-09-25 共3803 字
小分子 RNA（microRNA,miRNA）是一类存在于真核生物体内，长约 20~25 个核苷酸的内源性
非编码单链小分子 RNA,对基因进行转录后调控，从而参与调节细胞增殖和分化，影响个体生
长发育和疾病的发生过程，具有重要的生物学 功 能[1]. 间 充质干细胞 （mesenchymal stem
cells,MSCs）是一类多能干细胞，具有自我复制和多向分化潜能的成体干细胞，在机体的发
育、衰退以及疾病中有着重要的作用。在不同的条件下，它可以分化成成骨细胞、成软骨细
胞、脂肪细胞等不同的细胞系[2],因此它对于骨及软骨的发育重建、损伤修复和组织再生都有
着重要的临床应用潜力。近年来，越来越多的研究表明 miRNA 与间充质干细胞的成骨和成软
骨分化有着密切的关联。本文就 miRNA 在间充质干细胞成骨和成软骨分化中的作用做一综
述。
1 miRNA 的生成、特征及其功能
miRNA 在细胞核内生成初级转录物；在核酸酶 Drosha 及其辅助因子的作用下，初级转录物被
剪切成约 70 个核苷酸组成的 miRNA 前体，后者被转运至胞浆中。在细胞质中，miRNA 前体
由核酸酶 Dicer 剪切生成 19.26 个核苷酸且具有生物 学功 能 的成 熟 miRNA[3].成熟的 miRNA
与RNA 诱导沉默复合体（RNA.induced silencing complex,RISC）结合，进而识别靶基因，与靶
mRNA 的3′。非翻译区（untranslated region,UTR）碱基互补配对，发挥其降解 mR.NA 或抑制
mRNA 翻译的功能[4].miRNA 具有明显的细胞特异性和组织特异性，在不同发育阶段的同一细
胞或处于同一发育阶段的不同细胞中的 miRNA 表达谱不相同。
miRNA 的数量约占整个基因组的 1%,但能调节人类 30%以上基因表达。一个 miRNA 可以结合
到多个靶基因上发挥作用，且一个靶基因可受多个 miRNA 调控[5].研究表明：miRNA 作为广
泛存在的、对基因进行转录后调节的分子，在生物进程中发挥着重要的作用，包括早期发育、
细胞分化、凋亡、器官的发育、病毒感染和癌症[6].
2 miRNA 对成骨分化的调控
敲除 Dicer 和Drosha 酶导致细胞内 miRNA 生成障碍后，MSCs 向成骨细胞和脂肪细胞分化的能
力丧失[7].而当敲除 Dicer 酶后，小鼠肢体发育障碍[8],从而提示适当水平的 miRNA 表达对于
MSCs 的成骨分化是必不可少的。近年来研究发现 MSCs 的成骨细胞分化是一个复杂的过程，
涉及多种信号通路的调控。很多研究表明：miRNA 是骨形成的重要调节因子，能够通过调节
靶基因的 mRNA,从而调节骨形成过程中各种信号因子的受体、转录因子和信号分子，达到对
干细胞成骨分化的精确调控。通常，miRNA 对基因进行负性调控，因此 miRNA 可能通过作用
于促进成骨的基因从而抑制成骨，或作用于抑制成骨的基因从而促进成骨。
2.1 miRNA 抑制间充质干细胞的成骨分化
细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）包括 ERKl 和ERK2,是将信号
从表面受体传导至细胞核的关键因子。磷酸化激活的ERKl/2 由细胞质转到细胞核内，进而介
导下游因子的转录活化，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞凋亡等多种生物学反应。
研究发现：当 miRNA.138 过表达时，MSCs 的骨形成能力下降，而当 miRNA.138 被拮抗
后，MSCs 的骨形成能力增强。同时检测到局部粘着斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）是
miRNA.138 的靶基因，miRNA.138 通过抑制 FAK 的表达，从而抑制 FAK.ERK1/2 信号通路，
最终抑制了MSCs 的骨分化。[9].骨形成蛋白家族（bone morphogenetic protein,BMP）属于转化
生长因子（transforming growth factor,TGF.β）超家族成员，BMPs 与细胞膜上BMP 受体结合
后，导致受体激酶的激活，进而磷酸化细胞内的 Smadl/5/8,后者与 Smad4 形成复合物后进入到
细胞核内，结合在相应的 DNA 序列上，从而调节成骨细胞分化相关因子的表达。
Itoh 等[10]发现：miRNA.141、miRNA.200a 和miRNA.370 能够显着下调 BMP2 诱导的
MC3T3.E1 细胞的分化，miRNA.141 和。200a 可能是通过抑制同源盒结构域基因 Dlx5 的翻译
从而发挥作用，而 miRNA.370 可能 是通过抑制转录因 子 Ets1 的表达从而调节成骨分化。
Runt 相关转录因子 2（runt.related transcription factor2,Runx2）是成骨分化过程中重要的转录因
子。成骨分化中的许多信号通路如TGF.β、Notch 等，均能通过启动 Runx2 基因表达，最终激
活成骨分化相关基因。Huang[11]等发现：诱导 C2/C12、ST2 以及间充质干细胞细胞系脂向分
化时，miR.204 上调，而 Runx2 的表达水平下降。抑制 miR.204 可上调 Runx2 水平的表达促进
成骨分化，抑制成脂分化。
通过荧光酶基因系统，进一步证明miR.204 通过靶向抑制 Runx2mRNA 的翻译，从而抑制干细
胞的成骨分化。在 C2C12 细胞成骨分化中，miR.206 随着分化的进行，其表达逐渐将降低。当
miR.206 过表达时，抑制成骨分化，而敲除 miR.206 则促进细胞的成骨分化。
miR.206 的靶基因是连接蛋白 43（connexin 43,Cx43），抑制 miR.206 可以上调 Cx43 的表达。
但在成骨分化过程中，Runx2 和Osterix 等多种调节因子没有参与 miR.206 的调节[12].虽然研究
表明甲状旁腺素（parathyroid hormone,PTH）可以调节 Cx43,但未观察到PTH 对miR.206 的影
响，表明 miR.206 不通过 PTH 调节通路调控细胞成骨分化。另有研究发现：在 BMP.2 干预
C2C12 细胞激活Smad1/4 后，miR.206 表达水平下降；而不影响 pri.miR.206 表达水平，表明
BMP.2 通过抑制 pri.miR.206 转变为成熟的 miR.206,从而实现对干细胞分化的调节功能。
Wnt/β。catenin 信号转导通路的激活对干细胞增殖及成骨细胞分化具有重要的调节作用。在人
MSCs 分化过程中，通过表达 miR.335 能抑制人 MSCs 增殖及其成骨能力。Wnt 信号通路能上
调miR.335 表达，而干扰素。γ（in.terferon.γ，IFN.γ）下调 miR.3351Runx2 是miR.335 的直接
靶基因，前者是骨分化过程的重要调节因子。
miR.335 对Runx2 的负调控，抑制人 MSCs 骨向分化[13].2.2 miRNA 促进干细胞成骨分化。
研究表明：miRNA 通过调控 Wnt 信号通路中的关键信号蛋白，激活或抑制 Wnt 通路，从而参
与干细胞成骨分化作用。Dkkopf.1（DKK1）是 Wnt 信号通路中重要调节因子，miR.335.5p 和
miR.29a 通过抑制 DKK1 表达，使β。catenin 在细胞质内积聚，从而激活Wnt 信号通路，促进
干细胞的成骨分化[14,15].在ST2 细胞中，miR.2861 通过作用于组蛋白脱乙酰基酶（Histone
deacetylases,HDAC5），降低HDAC5 对成骨特异性转录因子 Runx2 的降解作用，通过间接提
高Runx2,促进成骨细胞的分化。
miR.3960 与miR.2861 位于同一基因座，也能够调节 BMP2 介导的 ST2 细胞骨向分化。
miR.3960 的靶基因是 Hoxa2（Runx2 表达的抑制物），而 且 Runx2 的过表达诱导 miR.2861 和
miR.3960 的转录，因此认为Runx2 与miR.2861 和miR.3960 存在一个独特的自我调节通路[16].
脂肪干细胞能向骨组织和脂肪组织分化，miR.17.5p 促进脂肪干细胞的成骨向分化，与 miR.106
平衡调节脂肪干细胞的成骨向和成脂向的分化[17].
3 miRNA 对软骨分化的调控
3.1 miRNA 促进成软骨向分化
Miyaki 等通过对目标基因分析以及荧光素酶检测显示：HDAC4 是miR.140 的靶基因
[18].miR.140 通过作用 HDAC4,消除了HDAC4 对Runx2 的抑制，促进了软骨向分化[19].
3.2 miRNA 负调节成软骨向分化
摘要：
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miRNA在间充质干细胞成骨和成软骨分化中的作用来源：学术堂作者：姚老师发布于：2015-09-25共3803字小分子RNA（microRNA,miRNA）是一类存在于真核生物体内，长约20~25个核苷酸的内源性非编码单链小分子RNA,对基因进行转录后调控，从而参与调节细胞增殖和分化，影响个体生长发育和疾病的发生过程，具有重要的生物学功能[1].间充质干细胞（mesenchymalstemcells,MSCs）是一类多能干细胞，具有自我复制和多向分化潜能的成体干细胞，在机体的发育、衰退以及疾病中有着重要的作用。在不同的条件下，它可以分化成成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞等不同的细胞系[2],因此...
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