LncRNAs在细胞衰老中的作用探究
LncRNAs 在细胞衰老中的作用探究
来源：中国药理学通报 作者：戴凯琴;刘俊;凌霜
发布于：2020-04-22 共6353 字
细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第七篇
摘要：长链非编码 RNA (long non-coding RNAs, LncRNAs) 是一类转录本长度超过 200 bp
的非编码 RNA。细胞衰老是一种稳定的增殖性停滞状态, 这种不可逆的细胞停滞状态可能由多
种因素引起, 如端粒缩短、癌基因诱导或氧化应激。多因素参与细胞衰老, 但p53/p21 和p16/Rb
是不同细胞类型中细胞衰老的主要调节途径。细胞衰老作为一种强大的肿瘤抑制机制已经被广
泛研究, 以抵抗致癌基因的出现。该文将深入探讨 LncRNAs 在细胞衰老中的作用机制和治疗靶
标。
关键词：长链非编码 RNA,细胞衰老,p53,p16,衰老相关性疾病,治疗靶标
细胞衰老是一种稳定的增殖性停滞状态, 这种不可逆的细胞停滞状态可能由多种因素引起, 如端
粒缩短、癌基因诱导或氧化应激。除此之外, 不同的细胞类型中, 细胞衰老的形态和分子特征有
所不同, 例如明显的扁平状态, 溶酶体 β-半乳糖苷酶的活性增加, laminB1 表达降低以及炎性因子
的表达增加。虽然许多因素参与细胞衰老, 但p53/p21 和p16/Rb 是不同细胞类型中细胞衰老的
两个主要调节途径。衰老是一个复杂的生物过程, 引发与年龄有关的诸多疾病, 如心血管疾病、
糖尿病、神经退行性疾病、癌症。随着表观遗传学的深入研究, 人们越来越认识到长链非编码
RNA (long non-coding RNAs, LncRNAs) 显示出高度的细胞和组织特异性, 以及其作为细胞中调
节因子的作用。本文将深入探讨 LncRNAs 在细胞衰老中的作用机制。
1 LncRNAs
非编码 RNA (non-coding RNA, ncRNA) 是指不编码蛋白质的 RNA, 除广为人知的核糖体 RNA
(ribosomal RNA, rRNA) 、转运 RNA (transfer RNA, tRNA) 外, 还包括小核 RNA (small nuclear
RNA, snRNA) 、小核仁 RNA (small nucleolar RNA, snoRNA) 、微小 RNA (microRNA, miRNA)
等多种已知或未知功能的 RNA。这些 RNA 的共同特点是可在基因组中转录, 但是不翻译成蛋
白, 如人基因组中 50%～70% DNA 可被普遍转录, 但却只有约 2%形成蛋白质。基因组学早期研
究认为, 除rRNA、tRNA 之外的 ncRNA 是基因组转录的噪音, 为RNA Ⅱ 聚合酶 (RNA
polymerase Ⅱ, RNA Pol Ⅱ) 转录的副产物, 不具有生物学功能。但随着人们对 ncRNA 的认识逐渐
深入, 很多非编码 RNA, 包括 miRNA、LncRNA 以及环状 RNA (circular RNA, circRNA) 等均具
有调控功能, 参与重要且复杂的生物学过程。此外, ncRNA 的高比例可能与物种调控水平的复杂
性有关, 如ncRNA 在原核生物基因组中比例小于 25%, 植物和后生动物中比例大于 60%, 人类中
ncRNA 比例最高, 约为 98.5%, 这说明 ncRNA 比例越高, 生物调控的复杂度也更高。
2 LncRNAs 参与细胞衰老的机制
在衰老过程中, 已发现许多 LncRNAs 的表达受到明显的影响。多因素参与细胞衰老, p53/p21 和
p16/Rb 是不同细胞类型中细胞衰老的主要调节途径。细胞衰老作为一种强大的肿瘤抑制机制已
经被广泛研究, 以抵抗致癌基因的出现。本文主要探讨与衰老相关的 LncRNAs 的研究, 主要针
对特殊的衰老途径 (p53/p21 和p16/Rb) 和染色体端粒。
2.1 与端粒相关的 LncRNAs
复制衰老与端粒长度的逐渐缩短有关。非编码端粒重复 RNA (telomeric repeat containing RNA,
TERRA) 是由 RNA Pol Ⅱ 将端粒从亚端粒区域转录而成, 已被证明可以调节端粒的长度。最近
的研究表明, TERRA 具有引发早期衰老和端粒重组的独特功能。在 THO 复合突变体中, 转录的
TERRA 能侵入双链体端粒 DNA 以形成 DNA-RNA 杂合, 抑制染色体端帽形成和保护端粒末端
外切核酸酶1 (exonuclease 1, Exo1) , 从而诱导端粒缩短[1]。然而, 在没有端粒酶、THO 复合突
变体的情况下, TERRA 和端粒之间产生的 R环并诱导端粒重组, 从而延缓衰老[2]。研究也表明,
酿酒酵母端粒酶 RNA (telomerase component 1, TLC1) 是拥有3个支臂的灵活支架, TLC1 中的
EST1 臂结构域通过异源 RNA 蛋白结合模块, 将端粒酶催化亚基1 (ever-shorter telomeres 1, Est1)
与端粒结合蛋白 (cell division control 13, Cdc13) 连接起来, 相互作用招募端粒酶到端粒;除此之
外, 第2个必需的Est1 臂结构域 (second essential Est1-arm domain, SEED) 可能在 Est1-Cdc13 介
导的端粒酶募集到端粒后, 在端粒酶介导的端粒延伸中发挥重要作用[3]。
2.2 与p53/p21 途径相关的 LncRNAs
许多因素调节 p53/p21 衰老途径, 包括转录因子、RNA 结合蛋白和 microRNA, 如p53、p21、人
抗原 R (human antigen R, HuR) 、Myb 结合蛋白 1A (Myb-binding protein 1A, MYBBP1A) 、乳腺
癌缺失基因 1 (depleted in breast cancer 1, DBC1) 、miR-22 和miR-424。已经报道了一些
LncRNAs 以不同的方式调节 p53/p21 途径。下面主要讨论LncRNAs 通过转录和转录后基因表
达对此途径的影响。
2.2.1 在转录过程的作用
LncRNA-pint (p53 induced noncoding transcript, pint) 是由 p53 诱导, 调节细胞活力和增殖的
LncRNA。Pint 与PRC2 直接相互作用, 是PRC2 靶向组蛋白 H3 上赖氨酸 27 的三甲基化
(trimethylation of lysine 27 on histone H3, H3K27me3) 所必需的。在存在DNA 损伤的情况下, Pint
作为细胞周期停滞的负调节剂, 并作为促生存分子, 通过负调节 p53 活性而负反馈调节整个p53
途径[4]。LncRNA-PR-LncRNA-1 (p53-regulated lncRNA 1, PR-LncRNA-1) 主要位于细胞核, 直
接受p53 调控。在 DNA 损伤的情况下, PR-LncRNA-1 通过蛋白质-RNA 相互作用, 与Sam68
(src-associated substrate during mitosis of 68 ku, Sam68) 作用, 有效地向 p21 启动子募集 p53, 促进
p21 的转录, 调节细胞周期。这些发现提示了一种正反馈机制, PR-lncRNA-1 是重要的 Sam68 相
关的 RNA, 与Sam68/p53 启动子募集至关重要[5]。
2.2.2 在转录后的作用
2.2.2.1 与前mRNA 的剪接相关的 LncRNAs
由p53 诱导的 PANDAR 参与 B细胞淋巴瘤/白血病-X 短链 (B-cell leukaemia/lymphoma-X short,
BCL-XS) mRNA 可变剪接的调节。在正常 PANDAR 表达的细胞中, 聚嘧啶束结合蛋白 1
(partners polypyrimidine tract-binding protein 1, PTBP1) 与BCL-XS 前mRNA 结合, 以调节促凋亡
BCL-XS mRNA 的可变剪接;在具有上调的 PANDAR 水平的细胞中, PANDAR 可以充当 PTBP1
的诱饵, 从而减少 BCL-XS mRNA 变体, 抑制细胞凋亡[6]。
2.2.2.2 与蛋白翻译相关的 LncRNAs
LncRNA-7SL 与TP53 mRNA 的3' 非翻译区(UTR) 形成部分杂交体, 与HuR 之间竞争结合TP53
3'-UTR, 降低 TP53 mRNA 稳定并抑制 p53 翻译, 进而影响 p53 水平和 p53 的生长抑制功能[7]。
2.2.2.3 与蛋白稳定相关的 LncRNAs
摘要：
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LncRNAs在细胞衰老中的作用探究来源：中国药理学通报作者：戴凯琴;刘俊;凌霜发布于：2020-04-22共6353字 细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第七篇 摘要：长链非编码RNA(longnon-codingRNAs,LncRNAs)是一类转录本长度超过200bp的非编码RNA。细胞衰老是一种稳定的增殖性停滞状态,这种不可逆的细胞停滞状态可能由多种因素引起,如端粒缩短、癌基因诱导或氧化应激。多因素参与细胞衰老,但p53/p21和p16/Rb是不同细胞类型中细胞衰老的主要调节途。细胞衰老作为一种强大的肿瘤抑制机制已经被广泛研究,以抵抗致癌基因的出现。该文将深入探讨LncRNAs在细胞衰...
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作者：闻远设计
分类：其它行业资料
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时间：2024-07-13
