内质网应激反应对细胞的保护与凋亡作用

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内质网应激反应对细胞的保护与凋亡作用

来源：学术堂作者：韩老师

发布于：2016-03-04 共5458 字

细胞凋亡是一种生理性和主动性的细胞死亡，主要包括外源性的死亡受体途径、内源性的线粒

体损伤途径和近期发现的内质网应激途径。细胞凋亡时，内质网（ endoplasmic reticulum,ER）

发生扩张，与细胞膜融合。

内质网是细胞内重要的细胞器，分为粗面内质网和滑面内质网。内质网不仅是蛋白质合成后折

叠、运输的场所，也是细胞内 Ca2 +储存及胆固醇、类固醇和许多脂质合成的主要场所。在多

种生理或病理条件下，如蛋白质糖基化的抑制、钙离子的流失及氧化还原状态的改变都会引起

未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网内的堆积，从而损伤内质网的正常生理功能，即为内质网

应激（ ER stress,ERS ）. 在这种条件下，内质网通过激活未折叠蛋白反应（ unfolded protein

re-sponse,UPR ）,暂停早期蛋白质的合成，减少未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网内的聚

集，从而恢复细胞的正常生理功能，保护细胞。但如果内质网应激反应持续进行或无法缓解，

信号就会由促生存转向促凋亡，最终引起细胞凋亡。

　 1　ERS　　与UPR　关键性因素

1. 1 伴侣蛋白 GRP78

葡萄糖调节蛋白 78 （glucoser egulatedp rotein,GRP78 ）为热休克蛋白 70 （Hsp70 ）家族成员

[1].除位于内质网，GRP78 还被发现位于细胞质、线粒体、细胞核和肿瘤细胞的表面[2 -3].作为

一种分子伴侣蛋白，GRP78 能够在低氧、低糖、低 Ca2 +等应激状态下大量表达，参与蛋白质

的折叠和转运，从而维持内质网的稳态，保护细胞。

正常生理情况下，GRP78 在内质网膜上分别与 3 种转膜蛋白（ inositol - requiring

kinase/endoribonucle-ase 1,IRE1; protein kinase activated by double - stran-ded RNA （PKR ）- like

ER kinase,PERK; activatingtranscriptionfactor 6,ATF6 ）的管腔域部分以非共价键的形式结合在

一起，使得其处于一种无活性的状态。

但当内质网处于应激状态时，错误折叠蛋白和未折叠蛋白就会在内质网内大量堆积，GRP78 与

IRE1、PERK、ATF6 解离，进而结合错误折叠蛋白和未折叠蛋白，一方面将错误折叠蛋白运

输回胞质，经 26S 泛素酶降解；另一方面利用 ATP 水解的能量去加速蛋白质的折叠，使正确

折叠后的蛋白质运送到高尔基体，从而促进新生蛋白质的正确折叠和防止错误折叠、未折叠蛋

白质的积聚[4]. 而解离后的 IRE1、PERK 和ATF6 则分别通过各自不同的信号通路引起下游的

未折叠蛋白质反应。最终，内质网的生理功能恢复正常，GRP78 与IRE1、PERK、ATF6 重新

结合，活性再次被抑制。

1. 2 IRE1α - XBP1 通路

IRE1α Ⅰ 为内质网膜型跨膜蛋白，包括 N 端管腔传感器结构域和 C 端胞质效应域，具有丝/ 苏氨

酸蛋白激酶和位点特异的核酸内切酶活性。在正常情况下，IRE1α 和GRP78 结合在一起，处

于无活性状态。

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内质网应激反应对细胞的保护与凋亡作用来源：学术堂作者：韩老师发布于：2016-03-04共5458字细胞凋亡是一种生理性和主动性的细胞死亡，主要包括外源性的死亡受体途径、内源性的线粒体损伤途径和近期发现的内质网应激途径。细胞凋亡时，内质网（endoplasmicreticulum,ER）发生扩张，与细胞膜融合。内质网是细胞内重要的细胞器，分为粗面内质网和滑面内质网。内质网不仅是蛋白质合成后折叠、运输的场所，也是细胞内Ca2+储存及胆固醇、类固醇和许多脂质合成的主要场所。在多种生理或病理条件下，如蛋白质糖基化的抑制、钙离子的流失及氧化还原状态的改变都会引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网内的堆积...

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