妊娠期并发症与胎盘细胞衰老相关性研究

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妊娠期并发症与胎盘细胞衰老相关性研究

来源：中国计划生育学杂志作者：张力恒;邵勇

发布于：2020-04-22 共3979 字

　　细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第三篇

　　摘要：胎盘随着孕龄增加而逐步老化是正常生理表现,但有一些胎盘会出现早衰。近来有

研究报道,不良妊娠与胎盘异常衰老有关,包括胎膜早破、胎儿宫内死亡、子痫前期、胎盘植入

等。本文对胎盘细胞衰老的特点及其与妊娠期并发症相关性的研究进行综述。

　　关键词：胎盘,衰老,妊娠期并发症

不良妊娠与胎盘功能障碍密切相关,但其机理尚不清楚。随着胎盘的生长以及胎儿发育的需要,

胎盘细胞会在分娩前持续老化,但若内外环境改变可加速细胞衰老,导致胎盘功能障碍[1] 。最近

研究发现不良妊娠胎盘组织有明显早衰现象,比如子痫前期胎盘滋养细胞端粒有明显缩短[2] 。

也有实验发现,胎膜早破与胎盘过早衰老有关[3] 。因此,本文就妊娠期并发症与胎盘细胞衰老相

关性研究进行综述。

　　 1　胎盘细胞衰老

1.1 胎盘细胞衰老的原因

胎盘细胞衰老可由内外刺激引起,比如端粒(控制细胞生物学年龄的 DNA 序列)缩短或功能失

调、DNA 损伤、线粒体功能障碍、高糖、氧化损伤等。妊娠状态下滋养细胞会融合形成胎盘

滋养层合体细胞,这个过程有助于胎盘的全面生长和绒毛膜的持续损伤修复。研究已发现胎盘滋

养细胞端粒 DNA 损伤和端粒酶活性下降与胎盘的提早老化有紧密联系[4] 。目前研究最多的是

活性氧(ROS)增多导致的氧化损伤,随着妊娠的发展及胎儿生长发育代谢的需要,分娩前人体持续

氧化运作,ROS 持续累积,但若 ROS 异常性大量增多可以引发 DNA 损伤效应。实验当中烟草提

取物常作为 ROS 的诱发剂。

1.2 胎盘细胞衰老的机制

①胎盘细胞正常衰老是组织的生理性重塑,但衰老途径的持续触发和衰老细胞的长期累积最终

可导致胎盘组织老化,这种积累是一种慢性炎症损伤状态[5] ,炎性细胞因子 IL-6 或趋化因子 IL-8

就被广泛用于细胞衰老测定。②细胞衰老最终导致不可逆的周期停滞,例如衰老细胞持续高表达

细胞周期抑制剂 P21/P16, 还有细胞溶酶体酶活性增加,如衰老广泛标志物 β-半乳糖苷酶。主要

是由两条途径调控:p53 持续表达,介导细胞周期阻滞,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)转录失

活,CDKs 由p21、p16、PRB(视网膜母细胞瘤抑制蛋白)表达调控;外界刺激下,p53 通过激活转录

靶点p21 抑制细胞增殖, p21、p16 可以维持PRB 去磷酸化激活状态抑制细胞增殖,活性状态的

PRB 主要是通过抑制 E2F1(E2F 转录因子家族,诱导正常基因转录)相关基因的表达,调控 G1/S 期

的细胞周期的进程[6] 。③任何原因导致的端粒缩短、端粒酶失调[7] 。

　　 2　妊娠期并发症和胎盘细胞衰老

低水平的宫内宫外压力可诱发胎盘适应性反应,包括上调抗氧化能力及诱导胎盘细胞自噬;中度

水平可能干扰胎盘细胞功能与减少胎盘细胞增殖;但若压力水平持续升高,可引起胎盘炎性因子

的释放,促进胎盘炎性反应,随即出现早衰或衰老加速,最终发生胎盘组织病理改变。

2.1 胎膜早破与胎盘细胞衰老

足月胎膜早破发生率10%,未足月胎膜早破发生率2.0%～3.5%,它是引发早产的重要因素,约占

40%～50%[8] 。胎膜破裂是以子宫肌层收缩为特征的炎性信号通路的激活,外界压力下(ROS 持

续增多致氧化还原失衡、DNA 损伤相关反应激活、物理性压力增大、细菌浸润等),胎膜细胞衰

老表型会刺激性表达增多,炎性活动增强,衰老加速,最终出现胎膜早破。研究发现绒毛膜病理性

改变可以使衰老相关炎性因子如(IL-1b, IL-6, and IL-8)提早分泌[9] 。未足月胎膜早破不合并绒

毛膜羊膜炎早产孕妇宫颈阴道分泌物中也有发现衰老炎性因子,如肿瘤坏死因子-α,IL-1β,IL-6,和

IL-8 水平的增加[10] 。另外,实验显示衰老细胞释放到羊水中的短端粒可以通过活化 p38/MAPK

信号通路促进无菌性炎症诱发羊膜细胞衰老[11] 。一些无细胞性胎盘 DNA 片段可以通过释放

HMGB1,作为损伤分子模式促进无菌性炎症发生[12] 。蜕膜也是决定羊膜腔封闭性能的关键组

织,负责富含纤维连接蛋白和层粘连蛋白细胞外基质的分泌,同时也能促进血管通透性的增加,临

近足月,蜕膜细胞会表现出许多衰老的特征,包括柳氮磺胺吡啶因子如 IL-6 的分泌增多。与胎盘

滋养层合体细胞衰老一样,蜕膜衰老与雷帕霉素靶蛋白 C1(mTORC1)基因表达增强有关。动物实

验已经证实mTOR 基因与早产有着紧密的联系[13] 。以上新近研究提示胎膜早破和胎盘细胞衰

老炎性反应增强有关。

2.2 胎儿宫内死亡与胎盘细胞衰老

胎儿宫内死亡影响因素众多,包括胎儿因素、母体因素,比如胎儿或胎盘感染,或者与另一种病症

关联,如妊娠期糖尿病、胎儿生长受限等,但具体的影响途径尚不清楚。近来有研究发现这与胎

盘细胞衰老有显着联系,Ferrari 等[14] 检测了早期和晚期死产胎盘组织端粒长度,发现两者比正

常分娩胎盘有 2倍的缩短,同时明显短于早产胎盘,与未足月胎膜早破长度相近。孕晚期胎儿养

分需求增加,如果超过胎盘转运能力,会刺激 ROS 产生加速胎盘组织衰老,尤其是妊娠 41 周后,胎

儿死亡的危险性成倍增加[15] 。Kaushik 等[16] 收集了 37～39 周早期足月胎盘、超过41 周孕晚

期胎盘以及死胎胎盘,比较3组胎盘 DNA 氧化标记物(8OHdG)、脂质氧化标记物(4HNE)、醛氧

化酶(AOX,易致肾脏氧化损伤)、溶酶体分布和自噬体大小改变(受老化影响的一种重要的细胞

循环过程,涉及酸性溶酶体和自噬体融合),结果显示孕晚期和死胎胎盘 DNA 和脂质氧化标记

物、AOX1 表达明显增高,另可见细胞核周和滋养细胞基底面溶酶体的聚集,以及大自噬体的形

成,溶酶体和自噬体融合功能紊乱会导致合体滋养细胞异常蛋白积累,同时发现这是由于抑制

AOX1 受阻导致。综上说明,胎儿宫内死亡和胎盘衰老细胞端粒改变、细胞周期异常密切相关。

另外死亡胎儿胎盘组织病理学研究显示,91%胎盘存在母体螺旋动脉壁增厚,54%包含胎盘梗

死,10%出现钙化区,13%有血管闭塞[17] 。而病理学观点认为,血管粥样硬化等变化和组织的衰

老密切相关,也可以说明胎盘老化和胎儿死亡存在紧密联系[17] 。

2.3 子痫前期(PE)与胎盘细胞衰老

微小血管内皮损伤是 PE 的基本病理特征,可以由胎盘氧化和内质网应激引起,内质网应激可以激

活细胞内信使,抑制 mRNA 的翻译,导致胎盘蛋白和滋养层细胞增殖量减少,这个过程也是触发衰

老的主要路径。ROS 即可介导氧化损伤引起滋养细胞生长障碍,同时使得母体螺旋动脉转化失

败,导致胎盘功能不全[18] 。PE 胎盘已发现有明显细胞衰老标志,包括端粒明显缩短、端粒功能

障碍、端粒酶活性降低,同时可见衰老相关标志物 p21、p16、肿瘤抑制蛋白 p53、IL-6 表达增加

和抗凋亡蛋白 bcl-2 表达下调[19] 。Biron 等[20] 的研究还发现 PE 胎盘显示高水平的异染色质

凝集(SAHF),还有滋养细胞 DNA 氧化损伤标记物8OHdG 的高表达。 Giannubilo 等[21] 的研究

显示和正常胎盘相比,PE 胎盘抗衰老基因klotho 表达产物α-klotho 明显减少。另外, DNA 甲基化

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妊娠期并发症与胎盘细胞衰老相关性研究来源：中国计划生育学杂志作者：张力恒;邵勇发布于：2020-04-22共3979字　　细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第三篇　　摘要：胎盘随着孕龄增加而逐步老化是正常生理表现,但有一些胎盘会出现早衰。近来有研究报道,不良妊娠与胎盘异常衰老有关,包括胎膜早破、胎儿宫内死亡、子痫前期、胎盘植入等。本文对胎盘细胞衰老的特点及其与妊娠期并发症相关性的研究进行综述。　　关键词：胎盘,衰老,妊娠期并发症不良妊娠与胎盘功能障碍密切相关,但其机理尚不清楚。随着胎盘的生长以及胎儿发育的需要,胎盘细胞会在分娩前持续老化,但若内外环境改变可加速细胞衰老,导致胎盘功能障碍[1]。最...

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