软骨细胞凋亡引发的骨关节炎研究

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软骨细胞凋亡引发的骨关节炎研究

来源：山东医药作者：王新军;袁银鹏

发布于：2020-04-08 共5023 字

　　细胞凋亡论文（期刊推荐范文 8篇）之第五篇

　　摘要：骨关节炎(OA)是最常见的慢性骨关节疾病，软骨细胞功能的损害及数量的减少将

导致关节软骨的损伤。软骨细胞在 Caspase、Bcl-2 蛋白家族等媒介下，在一氧化氮、IL-

1β、TNF-α 等诱导剂作用下，通过 MAPKs 通路、PI3K/AKT 通路、Wnt/β-catenin 通路、Fas/Fas

L通路、NF-κB 通路、JAK/STAT 通路、高流体剪切力通路，诱发细胞凋亡，从而促进 OA 形

成。对软骨细胞凋亡机制的研究，可为 OA 的诊治、转归等提供理论依据。

　　关键词：骨关节炎,软骨细胞,细胞凋亡,软骨退变,信号转导通路

骨关节炎(OA)是全世界范围内最常见的骨关节疾病，据估计发达国家每年在治疗 OA 方面的费

用高达国内生产总值的 1%～1.5%[1]。该病主要包括软骨细胞凋亡和细胞外基质(ECM)的退行

性变化两方面因素，导致关节软骨结构和功能丧失，同时伴随有软骨修复和骨赘形成。生理状

态下，软骨细胞增殖和凋亡处于动态平衡，以维持细胞数量及功能的稳定。然而，一旦软骨细

胞发生过度凋亡就会打破这一动态平衡。研究表明，软骨细胞凋亡在 OA 病理进程中起重要作

用。现从软骨细胞凋亡的媒介、诱导剂及信号转导通路三个方面对软骨细胞凋亡诱导 OA 的可

能机制作一综述。

　　 1　软骨细胞凋亡的媒介

1.1 Caspase

在生理条件下，Caspase 以无活性的酶原形式存在于细胞质中，并通过不可逆的蛋白水解作用

而激活。例如:凋亡效应子 Caspase-3 和Caspase-7，它们通常以无活性的二聚体形式存在，其活

性受大小亚基之间的连接子调控。连接子一旦被蛋白水解，使 Caspase-3 和Caspase-7 的催化位

点得以组装，从而影响凋亡的下游调控事件。由于软骨细胞三维计数减少与 Caspase-3 活化相

关，因此 Caspase-3 阳性细胞数量被作为细胞凋亡的指标。Gao 等[2]研究发现，在 OA 大鼠软

骨细胞中 Caspase-3 表达增高，表明软骨细胞凋亡在 OA 中起重要作用。Musumeci 等[3]分离

OA 患者膝关节软骨中的软骨细胞，发现 DR5 受体、TNF 相关凋亡诱导配体(TRAIL)和

Caspase-3 表达增强，提示在凋亡的软骨细胞中存在外源性凋亡途径的激活。学者们通过固定

新西兰大白兔的后肢导致发育性髋关节脱位，从而诱发继发性 OA。结果发现，在疾病的早期

阶段，髋关节软骨中软骨细胞过度凋亡、Caspase-3 过表达，且两者之间呈正相关[4]。

1.2 Bcl-2 蛋白家族

细胞质中的 Bcl-2 蛋白家族对细胞凋亡起着中心调控的作用，其家族成员通过调节线粒体膜通

透性来控制线粒体凋亡信号[5]。细胞凋亡主要取决于Bcl-2 蛋白家族成员之间的相互作用，促

凋亡和促存活蛋白整合了上游众多的生存和破坏信号后，确定是否发出细胞凋亡指令。实验表

明，Bcl-2 的表达水平会影响 OA 的发生和发展。Huang 等[6]采用横断前交叉韧带的术式建立

大鼠 OA 模型，通过免疫印迹技术发现 Bcl-2 表达水平降低。Miao 等[7]实验表明，OA 关节软

骨和 IL-1β 处理的软骨 ATDC5 细胞中 Bax 表达均上调。

　　 2　软骨细胞凋亡相关的诱导剂

在受损的软骨组织中，软骨细胞产生一氧化氮(NO)，这是一种介导软骨细胞双重作用的多功能

分子。Marcello 等[8]发现，NO 对培养的软骨细胞无细胞毒性，反而可以保护软骨细胞免受氧

化应激损伤。但是，NO 异常升高可能是 OA 病理生理的一个重要因素，因为它可以减少软骨

细胞中白介素 1受体拮抗剂(IL-1RA)的合成，而软骨细胞产生的 IL-1RA 可阻止软骨的损伤与

破坏。研究表明，创伤性关节炎大鼠软骨细胞中诱导型一氧化氮合酶(i NOS)和NO 的表达显着

升高。i NOS 和NO 异常升高可导致软骨细胞凋亡和 ECM 代谢失衡，抑制软骨细胞增殖，并在

创伤性关节炎的病理进程中发挥相应的作用[9]。

OA 病理过程中，IL-1β 和TNF-α 是两个重要的炎症因子。软骨细胞受到IL-1β 刺激后，生成对

细胞有害的氧自由基，与 NO 反应的产物可诱导细胞凋亡。IL-1β 诱导 NF-κB 和丝裂原活化蛋

白激酶(MAPK)信号通路中关键酶的激活，包括 p50、p52、Rel、Rel A、Rel B、p38、c-Jun 氨

基末端激酶(JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK)[10]，而上述两种信号通路参与了软骨细胞的增

殖、分化和凋亡。Larsson 等[11]研究发现，随着膝关节滑液中TNF-α 水平升高，OA 患者关节

间隙的丢失及日常活动能力的降低将进一步恶化。尽管 TNF 是否介导软骨细胞凋亡仍有争

议，但实验证明TRAIL 可通过激活 Caspase-8 和Caspase-3 介导细胞凋亡，并且细胞毒性呈剂

量依赖性。

在外源性凋亡途径中，死亡受体 Fas 与其配体 FasL 相结合，从而生成死亡诱导信号转导复合

物;后者通过 Fas 相关蛋白和死亡结构域衔接分子募集并激活 Caspase-8,Caspase-8 的活性片段在

胞质中释放，通过裂解和产生有活性的 Caspase-3 片段传递凋亡信号。Hashimoto 等[12]用Fas

抗体处理软骨细胞，经电子显微镜分析细胞凋亡的典型胞核和细胞质变化，发现部分软骨细胞

表达 Fas 且对Fas 诱导的细胞凋亡敏感。

　 3　软骨细胞凋亡的相关信号转导通路

3.1 MAPKs 通路

MAPKs 是一类丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，经细胞外刺激活化，如细胞因子、神经递质、细胞应

激和黏附等。MAPKs 途径通过三层激酶级联转导细胞外刺激因子进入核内并激活相应基因表

达，从而促进细胞增殖、分化和凋亡。该途径由 ERK1/2、p38 和JNK 3 个信号级联通路组成，

在多条信号转导通路中充当中心节点。Sun 等[13]研究表明，通过抑制p38-MAPK 通路可以抑

制人OA 软骨细胞凋亡，降低炎症因子表达。Ge 等[14]研究发现，OA 患者的 ERK1 水平升高

与细胞凋亡和软骨退变有关，ERK1 可能通过 p38-MAPK 信号通路促进 OA 患者的软骨细胞凋

亡。p38-MAPK 信号通路对于细胞外刺激向细胞核的传递和调节转录因子活性至关重要，并且

在介导 OA 软骨损伤中起关键作用。促炎细胞因子等刺激因子活化 MAPKi 激酶激酶(MKKK)，

反过来触发MAPK 激酶(MKK)表达和蛋白磷酸化，最终增加p38-MAPK 或JNK-MAPK 相关基

因的表达。在 OA 软骨细胞中，JNK 磷酸化以激活 AP-1;后者调节炎症因子表达，如 TNF-

α、IL-1β，使得蛋白多糖合成抑制、软骨降解酶 MMP-13 合成增加[15]。同样，p38 通路能够激

活活化转录因子 2和Caspase-3，进而转导与凋亡相关的信号[16]。研究发现，抑制ERK、p38

和JNK 途径降低了 MKK 基因的表达，下调了ERK、p38 和JNK 总蛋白浓度和磷酸化，进而抑

制了细胞凋亡[13]。

3.2 PI3K/AKT 通路

PI3K/AKT 通路有多种生物作用，包括营养物质吸收、合成代谢、细胞生长、迁移和生存等诸

多方面。PI3K 活化并激活 AKT，将其定位于质膜中。AKT 可以产生许多下游效应，如激活环

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软骨细胞凋亡引发的骨关节炎研究来源：山东医药作者：王新军;袁银鹏发布于：2020-04-08共5023字　　细胞凋亡论文（期刊推荐范文8篇）之第五篇　　摘要：骨关节炎(OA)是最常见的慢性骨关节疾病，软骨细胞功能的损害及数量的减少将导致关节软骨的损伤。软骨细胞在Caspase、Bcl-2蛋白家族等媒介下，在一氧化氮、IL-1β、TNF-α等诱导剂作用下，通过MAPKs通路、PI3K/AKT通路、Wnt/β-catenin通路、Fas/FasL通路、NF-κB通路、JAK/STAT通路、高流体剪切力通路，诱发细胞凋亡，从而促进OA形成。对软骨细胞凋亡机制的研究，可为OA的诊治、转归等提供理论依据...

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