上皮生长因子受体内吞的不同转运途径探究

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上皮生长因子受体内吞的不同转运途径探究

来源：吉林医药学院学报作者：闫会杰;王继红

发布于：2018-09-21 共8360 字

摘 要：上皮生长因子受体 (EGFR) 是上皮生长因子 (EGF) 细胞增殖和信号传导的受体, 在增

殖和迁移等基本细胞功能中起着关键作用。已经有大量的研究对配体刺激的 EGFR 信号转导的

分子机制进行了分析, 但这些研究主要集中在 EGFR 转运失调导致的促有丝分裂的信号转导通

路, 对EGFR 内吞转运机制的途径阐述得仍不透彻。本篇综述主要对 EGFR 内化过程中的不同

内吞转运途径及其涉及到的分子机制进行了总结。

关键词：上皮生长因子; 内吞; 转运;

上皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 是一种分子量为 1.7×106 的跨膜糖蛋

白, 属于酪氨酸激酶受体, 是Erb B 家族信号受体的成员之一。EGFR 也被称作 HER1、Erb B1,

主要分布在细胞膜表面, 由胞外配体结构域、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域 3部分组

成。EGFR 能够参与多种信号通路, 在生长发育中起到重要作用, 它的过表达或突变通常会引发

机体癌变。当 EGFR 通过内吞内化进入细胞后, 则会阻碍信号通路的传递。有研究发现在 EGFR

无法发生内吞的细胞中, 上皮生长因子 (epidermal growth factor, EGF) 的刺激能够增强有丝分裂

信号转导和细胞增殖[1], 这也证明了 EGFR 的内吞与其信号传导之间确实存在着某种联系。而

本文关注的焦点在于 EGFR 内吞的不同转运途径及其涉及到的分子机制。

  1 、EGFR 的内化

EGFR 通常与配体结合发生活化, 通过网格蛋白介导的途径和不依赖网格蛋白途径的多种途径进

行内吞转运。迄今为止已经发现了 EGF 、转化生长因子 (transforming growth factor-α, TGF-α) 、

肝素结合 EGF 样生长因子 (heparin-binding EGF-like growth factor, HB-EGF) 、β 细胞因子

(betacelluin, BTC) 、双调蛋白 (amphiregulin, AR) 、上皮调节蛋白 (epiregulin, EPI) 、epigen 和

neuregulin2-β 等8种EGFR 配体[2]。EGFR 与配体结合后, 其胞外结构域的构象发生变化, 导致

EGFR 二聚化并使其活化[3]。有研究发现未结合配体的 EGFR 也可以发生内化, 但其内化速率

明显要慢于结合了配体的 EGFR[4]。在不结合配体的情况下, EGFR 也会表现出在单体和二聚体

之间波动, 但结合配体似乎是 EGFR 信号转导的必需条件[5]。

2 、网格蛋白介导的内吞途径

网格蛋白 (clathrin) 是具有 3条重链的三聚体, 主要参与质膜的内吞[6]。有研究表明, 干扰网格

蛋白的重链能够抑制 EGFR 的内吞[7-8]。因此 EGFR 的主要内化途径可能是网格蛋白介导的内

吞途径 (clathrin-mediated endocytosis, CME) 。研究发现当 EGF 处于低浓度时能够观察到 CME

特征的高内化率, 而EGF 的摄取率会随着 EGF 浓度的增加而降低[9]。这个发现表明 EGFR 的内

化速率也会依赖 EGF 的浓度, 同时在这个过程中也可能会出现饱和的情况, 又或者是由于细胞

表面存在过多的复合物限制了 CME 对EGF 的摄取[10]。还有研究称 EGFR 的内吞过程中网格

蛋白衔接蛋白复合物 (adapter protein-2, AP-2) 也参与其中, 但由于 siRNA 沉默 AP-2 的表达后并

没有影响 EGFR 内化, 因此 AP-2 的作用仍有争议[7,11]。已经证实 EGFR 和AP-2 的μ2 亚基之

间存在相互作用[12]。而 EGF 刺激后, AP-2 的β2 亚基发生的酪氨酸磷酸化与 EGFR 羧基末端的

di-亮氨酸模体有关[13]。然而该模体的突变只破坏了EGFR 的靶向降解, 却并不影响 EGFR 的内

吞作用。这表明 EGFR di-亮氨酸模体或 AP-2 的β2 磷酸化可能与促进下游分选机制的招募有

关。上述研究表明虽然 EGFR 的内吞过程中并不一定需要 AP-2 的参与, 但它与 EGFR 的相互作

用以及对内吞过程中的其他成分的招募可以促进内吞作用。

3 、非依赖网格蛋白的内吞途径

虽然 CME 是EGFR 内吞最主要也是最高效的途径, 但也存在较慢且不依赖网格蛋白的内吞途

径。

高浓度的 EGF 以依赖 Epsin 和Eps15 的方式促进 EGFR 通过非依赖网格蛋白的内吞途径

(clathrinindependent endocytosis, CIE) 内化[14-15], 这种现象的发生可能与 CME 达到饱和有关。

有研究用 EGF 处理A431 细胞后导致质膜出现了大范围的褶皱, 同时在形成的微胞饮和巨胞饮

囊泡中发现了标记的EGF, 而在这一过程中并没有检测到网格蛋白外壳[16]。这种 EGF 诱导的

胞饮作用也可能由于 A431 细胞中 EGFR 的高水平表达。但在随后用高浓度 EGF 处理EGFR 低

表达的 COS 细胞时, 也观察到了缺乏网格蛋白参与的 EGFR 内化[17]。

EGF-EGFR 复合物的内吞作用还涉及到脂筏和胞膜窖(caveolae) [18]。胞膜窖作为质膜上的独

立结构, 参与胆固醇转运、细胞内吞、细胞膜组装、信号转导和肿瘤生成等多种细胞活动。在

海拉细胞中发现, 当大部分的 EGFR 被EGF 占据时, 可以观察到依赖脂筏的内化方式;然而用菲

律宾素(filipin) 处理海拉细胞后并不影响 EGFR 的内化[2]。用 EGF 刺激海拉细胞后, EGFR 可

以与窖蛋白发生共定位, 这些结果表明 EGFR 的内化还可能存在依赖脂筏和窖蛋白的途径。然

而后来有研究用 siRNA 沉默窖蛋白, 结果发现并不影响 EGFR 的内化[2]。因此, EGFR 依赖胞膜

窖和脂筏的内吞途径可能存在细胞特异性, 甚至在海拉细胞的不同亚克隆中都存在不同的影

响。

生长因子受体结合蛋白 2 (growth factor receptor bound protein 2, Grb2) 即ASH 蛋白, 其结构具有

一个 SH2 和两个SH3 结构域, 参与调节细胞内各种受体激活的下游信号转导。Grb2 通过其 SH2

结构域结合并活化 EGFR[18]。Cbl 是主要的与 Grb2 相互作用的蛋白之一, 参与和调控了EGFR

的内化和降解[16]。Cbl 家族有 3个成员, c-Cbl、Cbl-b、Cbl-3。前两种具有延伸的C末端, 其上

具有能与 SH3 结构域结合的富脯氨酸模体[19]。Cbl 作为泛素连接酶, 能够直接或间接地与活化

的EGFR 结合并使其泛素化, 从而调节受体在溶酶体中的靶向降解。不同的细胞类型中, Cbl 与

EGFR 的相互作用可能具有不同的结果。有研究发现用 EGF 刺激后在网格蛋白的被膜小窝中检

测到c-Cbl 的存在[20]。而在海拉细胞、PAE 和NIH3T3 细胞 (表达内源性EGFR) 中也发现 c-

Cbl 的突变抑制了 EGFR 的内化[21-22]。与此一致的是在 Grb2 缺陷的细胞中发现 c-Cbl 与Grb2

的SH3 结构域的结合能够缓解 EGFR 的内化[23], 而当用 siRNA 沉默 c-Cbl 和Cbl-b 后, EGFR 的

内化被部分抑制[24]。

Cbl 与EGFR 第1045 位磷酸化的酪氨酸的直接结合似乎没有在 EGFR 的内化中表现出重要作用,

而Grb2 介导的与 EGFR 的相互作用才是关键[22]。有研究发现在 PAE 和海拉细胞中, 利用

siRNA 沉默 Grb2 后抑制了 EGFR 的内化[25]。这表明 Grb2 可能在 EG-FR 内化中起着重要作

用。此外, 在被膜小窝中也发现了 Grb2-EGFR 的复合物, 这似乎也进一步说明了 Grb2 对EGFR

内化的重要性。例如, 在L929 细胞中, Grb2 的沉默使得 EGFR 的内化率显着降低[16]。

值得注意的是, 网格蛋白的敲除并不能完全抑制 HB-EGF 和BTC 诱导的 EGFR 内化, 这表明 HB-

EGF 和BTC 刺激可能是通过其他非网格蛋白依赖的途径诱导内化的[2]。但在单独的研究中发

现, 即使在高浓度配体的作用下, 网格蛋白的消耗也会对 EGFR 的内吞存在抑制作用。这表明

CIE 对EGFR 内吞作用的影响较弱[16]。总结来说, EGFR 的内化涉及多种因素的组合, 是冗余和

协同的。

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上皮生长因子受体内吞的不同转运途径探究来源：吉林医药学院学报作者：闫会杰;王继红发布于：2018-09-21共8360字摘要：上皮生长因子受体(EGFR)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体,在增殖和迁移等基本细胞功能中起着关键作用。已经有大量的研究对配体刺激的EGFR信号转导的分子机制进行了分析,但这些研究主要集中在EGFR转运失调导致的促有丝分裂的信号转导通路,对EGFR内吞转运机制的途径阐述得仍不透彻。本篇综述主要对EGFR内化过程中的不同内吞转运途径及其涉及到的分子机制进行了总结。关键词：上皮生长因子;内吞;转运;上皮生长因子受体(epidermalgrowthfa...

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