上皮细胞间质化与间质细胞上皮化相互转化机制

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上皮细胞间质化与间质细胞上皮化相互转化机

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来源：学术堂作者：姚老师

发布于：2015-09-25 共3782 字

上皮细胞间质化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）是上皮细胞通过特定程序从黏附细胞

形态向具有间质表型游离细胞形态转化，并获得侵入细胞外基质能力的一系列转化过程。这种

后天获得运动能力的细胞在移行过程中可再次向上皮细胞或其他细胞类型转变，即间质细胞上

皮化（mes-enchymal-epithelial transition,MET）。EMT 与MET 的相互转化与肿瘤的发生、发

展、转移关系密切[1-2].目前，EMT 与肿瘤关系及其临床应用已成为研究热点。

1 EMT 在生理过程中的作用

1.1 上皮细胞和间质细胞的特点

根据上皮细胞和间质细胞在形态和功能上的不同，参与 EMT 过程的这两种类型细胞有以下特

点：（1）上皮细胞由单层/多层立方细胞或柱状细胞有规律的排列，它们由细胞间黏附复合体

紧密黏附在一起，其基底膜具有使上皮细胞与其他组织分离的特性，显示出顶端-基底极性。

（2）间质细胞由于缺乏细胞间连接和极化作用，以个体细胞的形式存在于基质中[3].

1.2 EMT 的功能分型 EMT 过程根据不同的功能影响分为 3种类型

Ⅰ型EMT 与胚胎形成、器官发育相关，包括在胚胎发育时期原始的上皮细胞向移行的间充质细

胞转变的过程。

着床后第 1次EMT 发生在胚层分化清楚后的原肠胚，初级 EMT 分化产生不同的细胞类型，中

胚层细胞沿着胚胎中轴线压缩形成不同的细胞。除脊索以外，所有来源于早期中胚层的胚胎结

构都将通过连续的 EMT 和MET 改变最后形成不同的器官和组织[1,4].Ⅱ 型EMT 与创伤修复，

组织再生和器官纤维化有关[5-6].

在创伤和炎症损伤刺激下，组织中成熟上皮或内皮细胞转化形成成纤维细胞及其他相关细胞，

导致组织重构，这种 EMT 过程在刺激消失后终止[2,7].Ⅲ 型EMT 与肿瘤形成及转移相关，发

生转化的上皮癌细胞在基因（特别是与克隆产物相关的基因）和表观遗传学方面与正常上皮细

胞不同，在局部肿瘤的发展过程中起重要作用：癌细胞向间质细胞表现转化而具有侵袭性并向

肿瘤发展[5].成人生理的 EMT 是一个形态学过程，特征是从上皮表型到间质特性的转变，细胞

凋亡和替换比率与组织功能保持着平衡，从而维持内环境的稳态。上皮细胞保持着动态结构，

在组织生长和分化过程中，有大量的分子机制保证其最后的完整性，伴随着E-钙黏蛋白（E-

cadherin）等上皮标志物及波形蛋白（vimentin）等间质性标志物的不同表达[8].

2 EMT 发生的主要信号调控途径

在细胞水平，参与 EMT 生理和病理调节的效应分子及信号转导通路相类似，在上皮细胞向间

质细胞重建的复杂过程中，有许多诱导信号和转录因子及多个正反馈环路发生，刺激因素包括

生长因子信号，肿瘤间质细胞相互作用和缺氧等，主要信号途径有转化生长因子-β（TGF-β）

信号通路、Wnt 信号通路和PI3K/AKT 信号通路等[9].

EMT 一般通过不同的信号诱导上皮细胞转化，这些信号通常由正常组织和肿瘤组织的间质细

胞释放。

EMT 可以被细胞外基质成分和生长因子诱导，TGF-β 是比较重要的因子，调控着下游多个信号

通路，通过 β-整合素信号传导途径促进 smad 依赖的转录过程而发挥作用。TGF-β 可通过自分

泌而作用于肿瘤细胞本身，也可通过旁分泌而调节细胞外基质，导致肿瘤细胞通过 EMT 而发

生形态学改变，使侵袭和转移能力增强。

Wnt 信号途径由Wnt 蛋白、卷曲蛋白（frizzled,Fz）、APC 蛋白、糖原合成酶激酶GSK3、Axin

蛋白、β-连接素（catenin）、T细胞转录因子/ 淋巴增强因子（T cell transcription

fac-tor/lymphoid enhancer factor,TCF/LEF）家族组成，可激活下游靶基因，诱导EMT 发生。

PI3K/AKT 通路可下调E-cadherin 和β-catenin,上调波形蛋白，发生 EMT.

Hedgehog,Notch 等信号转导途径及整合素信号途径也可协调 EMT 程序[10].分散因子/肝细胞生

长因子（SF/HGF），成纤维细胞生长因子（FGF），表皮生长因子家族（EGFs）和胰岛素样

生长因子 1和2（IGF-1、2）等均可通过相应信号途径促进 EMT 的发生[11].

3 EMT 发生的机制及其相关标记物

癌细胞侵袭性是通过入侵和破坏基底膜而获得，并最终导致癌细胞转移传播。

EMT 过程的活化是上皮癌细胞获得恶化表型的关键机制。发生在上皮癌细胞的 EMT Ⅲ属型

EMT,它们从遗传学和表观遗传学上与正常上皮细胞不同。在肿瘤微环境中癌细胞间能够相互

作用，通过自分泌和/或旁分泌生长因子、细胞因子和细胞外基质蛋白等而诱导EMT.在EMT

表达下调的有 E-cadherin、紧密连接蛋白-1（zonula occludens-1,ZO-1 Ⅳ）细胞角蛋白、型胶原

蛋白、层板蛋白 1（laminin 1）等，上调的有 N-钙黏蛋白、成纤维细胞特异性蛋白

1（fibroblastspecific protein1,FSP-1）、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscleactin,α-SMA）、细

胞间丝波形蛋白、β-catenin 等。这些癌细胞具有特定的基因突变以启动和维持 EMT 程序[12].

癌细胞中激活的EMT 程序中有许多功能步骤，与发育和生理过程中的 EMT 过程相同。在上皮

癌中 EMT 导致细胞膜钙黏蛋白从E-cadherin 到N-钙黏蛋白转换，E-cadherin 表达的下调或者缺

失是 EMT 典型特征，导致上皮肿瘤细胞侵袭和转移[5].EMT 与其转录因子特别是

Snail,Slug,zinc finger E-box binding homeobox 1and 2（ZEB1and 2），Twist,Goosec-oind and

FOX2 等表达水平和功能相关，Smad 与DNA 结合后可诱导对TGF-β 信号的转录应答，与 β-

catenin/LEF-1 信号通路共同维持上皮间质转化后间叶表型。

Wnt 信号异常激活后使游离的 β-catenin 累积，并形成 β-catenin/LEF-1 复合物，该复合物进入细

胞核后调控靶基因转录，诱导EMT 发生。Snail,Slug 和Twist 与E-cadherin 的启动子 E-box 结

合，抑制E-cad-herin 表达，引起EMT 发生[5-6].这些标记物在细胞发生 EMT 转变时出现，但

其水平并不与参与 EMT 过程的上皮细胞的阶段相一致。

用生长因子如TGF-β，HGF,表皮生长因子受体（EGFR）和 IGF 等可诱导体外乳腺癌细胞株发

生EMT.这些细胞 Twist 和Snail 的异位表达使间质细胞表型和干细胞标记物增加而诱导EMT,使

乳腺癌干细胞获得侵袭和转移能力。

Weng 等[13]证明在乳腺癌小鼠癌症转移与 EMT 相关，发生 EMT 的乳腺细胞经FSP1/S100A4

启动子激活获得转移能力，并在体内可被检测出。在基质特异和上皮特异的转基因小鼠体内肿

瘤发展过程中可直接显示 EMT.用3只不同癌基因控制的小鼠乳腺癌模型和细胞原基分布图方

法，可证明体内乳腺癌中 EMT 存在及 myc 在这一过程中的作用。在视网膜母细胞瘤、骨肉

瘤、小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌和乳房癌中成视网膜细胞瘤肿瘤抑制蛋白（Rb）

缺失或低水平表达，这在乳腺癌中更常见，诱导EMT 部分依赖 E-cadherin 的减少，使乳腺癌

转移增强。相应的，增加 Rb 可抑制EMT[14].在肿瘤-基质分界面和侵袭性乳腺癌中也有Snail1

的表达。而 Snail2 的表达与肿瘤渗出、转移和复发有关。对乳腺癌模型的研究表明EMT 不是

单一的肿瘤类型，而是源于多种机制的多种表型[15].

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上皮细胞间质化与间质细胞上皮化相互转化机制来源：学术堂作者：姚老师发布于：2015-09-25共3782字上皮细胞间质化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）是上皮细胞通过特定程序从黏附细胞形态向具有间质表型游离细胞形态转化，并获得侵入细胞外基质能力的一系列转化过程。这种后天获得运动能力的细胞在移行过程中可再次向上皮细胞或其他细胞类型转变，即间质细胞上皮化（mes-enchymal-epithelialtransition,MET）。EMT与MET的相互转化与肿瘤的发生、发展、转移关系密切[1-2].目前，EMT与肿瘤关系及其临床应用已成为研究热点。1EM...

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