衰老细胞清除剂研究进展
衰老细胞清除剂研究进展
来源：中国药理学通报 作者：苏路路;管博文
发布于：2020-04-22 共7736 字
细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第五篇
摘要：老龄化是许多慢性疾病的首要危险因素。细胞衰老与老龄化的关系一直是人们关注
的热点。近年来研究显示,衰老细胞堆积是驱动老龄化和老年性疾病发生、发展的重要机制。衰
老细胞成为防治老年病的一个新靶点,研发选择性清除衰老细胞的药物也成为热点。该文将对衰
老细胞在老年病发生、发展过程中的作用, ——以及诱导衰老细胞凋亡的药物 衰老细胞清除剂的
相关研究进行综述。
关键词：细胞衰老,老年性疾病,衰老细胞堆积,衰老相关分泌表型,衰老细胞清除剂,细胞凋
亡
1961 年,Hayflick 等[1]发现,原代细胞体外培养 50 代以后就丧失了分裂能力,但细胞是存活的,首
次提出了细胞衰老也就是复制性衰老的概念,由此开创了细胞衰老研究领域。随着细胞衰老发生
机制的深入研究,体内外细胞衰老模型的建立、细胞衰老生物学标志的发现,近年来,在阐明细胞
衰老的生物学过程,探讨细胞衰老在器官组织功能减退、老年病发生过程中的作用等方面的研究
取得了许多重要进展[2]。衰老细胞已经成为防治老年病的一个新靶点,清除衰老细胞的药物也
逐渐成为研发热点。本文将老年病发生、发展过程中衰老细胞的作用,以及清除衰老细胞的药物
——衰老细胞清除剂(senolytics)的相关研究进行综述。
1 细胞衰老及衰老细胞特点
1.1 细胞衰老概念
早期细胞衰老的概念局限于体外培养细胞停止增殖,即复制性衰老。目前,细胞衰老的概念应用
非常广泛,如机体与年龄相关的组织再生能力下降、肿瘤抑制、炎症、伤口愈合及胚胎发育过程
中出现的细胞周期阻滞。Sharpless 等[3]撰文建议将细胞衰老定义为应激引起细胞停止增殖,在
丝裂原和癌基因刺激下不能再次进入细胞周期。
1.2 衰老细胞特征
细胞衰老时,细胞的功能发生了特征性改变。衰老细胞的特征是细胞永久性生长阻滞、凋亡抵抗
和衰老相关分泌表表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)的产生。
衰老细胞的特征之一就是永久性生长阻滞。诱导细胞衰老的因素研究最多的是 DNA 损伤、端
粒缩短及癌基因激活,其他因素如 PTEN 缺陷、丝裂原应激和非折叠蛋白反应,都可以诱导细胞
衰老。p53-p21-RB 及p16INK4A-RB 通路均参与细胞生长阻滞。DNA 损伤及端粒黏性末端暴露
通过激活 DNA 损伤应答通路,进而激活 p53,提高下游细胞周期抑制因子 p21 的表达水平,启动细
胞周期阻滞;而p38-MAPK 通路通过上调 BMI1、ETS1 和ETS2 的表达,进而转录激活
p16INK4A,介导细胞周期永久性阻滞。生长阻滞是机体抑制肿瘤发生,延长患者生存的重要保护
机制之一,如果损伤强度过大,持续时间过长,尤其是组织干细胞出现衰老,就会导致组织的再生和
更新能力下降[4]。
衰老细胞具有抗凋亡作用。细胞受到应激刺激后会启动一系列应激信号通路,阻滞细胞周期,并
进行损伤修复。由于应激刺激的性质、强度、细胞类型和细胞增殖状态的不同,细胞可能出现完
全修复,继续进入细胞周期;细胞不能完全修复,继续增殖可能会发生细胞转化;细胞不能修复,继
续进入细胞周期可能会出现细胞凋亡或衰老。研究显示,细胞内 p53 依赖的信号通路激活水平的
高低,对损伤细胞发生凋亡还是衰老,起着重要的决定性作用。细胞应激时,如果p53 的水平较低,
激活下游凋亡通路效应蛋白的能力较弱,细胞会出现衰老而不是凋亡;细胞中对抗凋亡的 Bcl-2 家
族蛋白包括 Bcl-2、Bcl-XL 和Bcl-W 的表达水平升高,也是细胞出现衰老的原因之一;p53 的翻译
后修饰也会影响到细胞是发生衰老还是凋亡,如果K117 乙酰化位点缺失,细胞会丧失凋亡的能
力,但仍可以通过 p53-p21 通路诱导细胞衰老[5]。
衰老细胞能分泌各种细胞因子,包括炎性因子、蛋白溶解因子和生长因子等,称为SASP。SASP
组成非常复杂,会随着细胞类型、诱导的刺激类型和诱导时间的不同发生变化。早期的 SASP 主
要是通过 p38 MAPK 和NF-κB 上调 TGF-β 表达,导致周边细胞发生周期阻滞,进而出现细胞衰老;
继而Notch 活性增强,SASP 成分转换为IL-1α、IL-6 及IL-8。但是体内 SASP 分泌的规律有待进
一步阐明。在伤口的愈合过程中,衰老细胞分泌的 SASP 可以招募免疫炎症细胞的聚集,继而促
进组织修复和清除衰老细胞,对机体起到有益的作用。如果免疫细胞清除能力下降,衰老细胞出
现堆积,增多的 SASP 形成炎性微环境,可造成组织干细胞功能损伤,这可能与多种慢性炎症及老
年退行性病变有关,甚至能够促进肿瘤的生长和转移[2]。
1.3 衰老细胞检测指标
1961 年,Hayflick 等[1]发现原代细胞体外培养可以出现复制性衰老,并且发现老年来源的原代细
胞复制能力更低,提示细胞衰老可能是老龄化器官组织丧失修复能力的驱动因素,但在体内无法
得到证实。1995 年,组织及体外培养的细胞中发现衰老相关 β-半乳糖苷酶(senescence-associated
beta-galactosidase,SA-β-Gal)阳性细胞是衰老细胞所特有,之后 SA-β-Gal 染色作为检测衰老细胞
的生物学标志之一。临床上对冠心病患者动脉粥样硬化的样本进行 SA-β-Gal 染色,发现动脉粥
样硬化病变中血管内皮细胞出现衰老表型,并且与端粒缩短有关,提供了细胞衰老与心血管病变
相关的体内证据[6]。
周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)抑制因子 p16INK4A 是衰老细胞周期抑制的
主要调节因子,在老年实验动物组织的衰老细胞中特异性表达;BubR1 表达水平下降的早衰模型,
小鼠的脂肪及肌肉组织中 p16INK4A 表达均升高;去除p16INK4A 表达可以减少脂肪及肌肉组织
的衰老细胞数目,并改善小鼠的早衰表型[6]。
上述两个指标作为衰老的生物学标志,在探究衰老细胞的功能中发挥了至关重要的作用。
2 细胞衰老与老年病
衰老细胞可以降低细胞复制及组织修复能力,分泌细胞因子招募炎性细胞,参与细胞外基质重塑
及组织纤维化,诱导细胞死亡,并能够抑制干细胞功能。近年来研究发现,衰老细胞堆积与老龄化
过程中发生的退行性病变有关[3]。
有丝分裂检查点BUBR1 蛋白由 Bub1b 基因编码,Bub1b 缺陷的小鼠可出现早衰表型。研究发
现,Bub1b 缺陷的早衰小鼠骨骼肌、眼和脂肪组织中堆积了大量的p16INK4A 阳性衰老细胞。衰
老细胞堆积可以导致小鼠出现自然老龄化的特征,包括肌少症、白内障和脂肪代谢紊乱。Burd
等[7]利用p16INK4A 转基因小鼠模型,发现随着年龄增长,小鼠体内表达 p16INK4A 阳性的细胞
逐渐增多。表明了衰老细胞堆积与老龄化改变有关。
摘要：
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衰老细胞清除剂研究进展来源：中国药理学通报作者：苏路路;管博文发布于：2020-04-22共7736字 细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第五篇 摘要：老龄化是许多慢性疾病的首要危险因素。细胞衰老与老龄化的关系一直是人们关注的热点。近年来研究显示,衰老细胞堆积是驱动老龄化和老年性疾病发生、发展的重要机制。衰老细胞成为防治老年病的一个新靶点,研发选择性清除衰老细胞的药物也成为热点。该文将对衰老细胞在老年病发生、发展过程中的作用,——以及诱导衰老细胞凋亡的药物衰老细胞清除剂的相关研究进行综述。 关键词：细胞衰老,老年性疾病,衰老细胞堆积,衰老相关分泌表型,衰老细胞清除剂,细胞凋亡1961年,H...
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