外源模拟电信号对组织修复中细胞行为的作用

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来源：学术堂作者：韩老师

发布于：2014-07-31 共4720 字

组织修复是指外伤或其他疾病过程中, 造成组织缺损后局部组织通过分裂增生等方式进行修补

的一系列复杂的病理生理过程。这一过程涉及细胞运动、黏附、增殖和分化等细胞生物学的各

个方面, 主要是由进入伤口的成纤维细胞增殖、分化和合成分泌, 细胞外基质的纤维化, 新生血

管长入伤口的血管化和表皮细胞增生覆盖创面的再上皮化等综合作用的结果。1843 年, 人们首

次发现在受损皮肤周围存在内源性电场。近年来, 借助分子生物学、遗传学以及活体成像等技

术, 证实内源性生理电场在伤口愈合、组织再生以及胚胎发育阶段都具有十分重要的生物学意

义。然而, 在体实验较体外实验复杂并受一定条件的限制, 因此, 需要借助外源性电场来模拟内

源性电场。实验研究显示, 外源性电场对多种组织修复具有重要影响, 主要包括伤口愈合、骨愈

合、神经修复和血管再生等。近年来, 国内外学者对电场影响细胞行为从而促进组织修复进行

了不断地探索, 以期了解电场影响细胞行为的机制, 从而为疾病的临床治疗和诊断提供新的策

略。本文主要就外源模拟的电信号对组织修复过程中细胞行为的影响进行简要综述。

1 外源性电场对伤口愈合的作用

伤口愈合是指皮肤等组织出现离断或缺损后,机体会出现非常协调的愈合过程, 包括多种细胞、

细胞因子和细胞外基质错综复杂的网络作用, 并涉及了细胞迁移、分裂和增殖等一系列行为。

参与伤口愈合的细胞主要包括各种炎症细胞和组织修复细胞等。

大量研究显示, 模拟的外源性电场可以通过指导细胞分裂、增殖和定向迁移来控制伤口愈合, 从

而发挥其生物学效应。研究发现, 在角膜伤口修复过程中, 不管是散在的单个角膜上皮细胞还是

由成群角膜上皮细胞组成的细胞片均向负极迁移, 且外源性生理电场可加快角膜上皮细胞的运

动速率。而在一定强度的外源性电场中, 晶状体上皮细胞因来源和电场强度的不同表现出双向

迁移的特点。例如, 牛晶状体上皮原代培养细胞在电场中向正极迁移, 而人晶状体上皮原代培养

细胞则向负极迁移。牛晶状体原代培养细胞在电场强度为 150~250 mV/mm 时向正极迁移, 而在

50 mV/mm 的低场强下向负极迁移。Li 等的研究发现, 电场可指导表皮干细胞向负极定向迁移,

从而促进伤口愈合过程。此外, 电刺激也能促进皮肤成纤维细胞的增殖和迁移, 增加生长因子的

分泌, 以及促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞, 从而促进伤口愈合。更为重要的是, 当其他引

导信号同时作用于角膜伤口时, 细胞优先感知生理强度的电信号。该现象表明, 电信号在伤口愈

合过程中对细胞的定向迁移发挥主导作用。组织修复和再生过程中还涉及细胞形态和轴向的动

态变化。

有研究显示, 成纤维细胞、晶状体上皮细胞、角膜上皮细胞、角膜内皮细胞和血管内皮细胞等

许多类型的细胞长轴都受外源性电场的诱导, 垂直于电场方向, 并且该过程还伴随着细胞的延

伸。

研究者们用培养的细胞单层伤口模型证实了外源性电场在伤口愈合中的作用。实验通过人为

“ ”的刮伤形成新鲜伤口, 并给伤口施加一个外源性电场, 电场极性决定伤口周围细胞的迁移方向,

从而调节伤口的愈合或扩大。此外, 在体实验也证明,持续性电刺激(500 mV/mm2)在绝大多数情

况下可以加速兔糜烂角膜上皮的形成, 且电场作为糜烂愈合的刺激因子, 在上皮损伤的最初两天

效果最明显。

越来越多的研究表明, 电刺激可抑制炎症并加速伤口愈合, 这为治愈复杂和顽固的伤口等提供了

一个独特的治疗方法, 但目前还需要严格的临床试验来确定电刺激的方式、电压大小和作用时

间。

电场在伤口愈合中的作用机理目前尚不十分清楚, 有证据显示, 外源性电场通过诱导细胞内 F肌

动蛋白的非对称聚合以及激活细胞外调节激酶(extra-cellular signal-regulated kinase 1/2, ERK1/2)

信号通路和磷脂酰肌醇 3激酶/蛋白激酶 B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,

PI3K/Akt)信号通路来指导细胞定向迁移, 最终促进皮肤伤口愈合。若抑制上皮生长因子受

体、ERK1/2 和PI3K, 将会抑制F肌动蛋白在负极的分布和表皮干细胞的趋电性反应。

2 外源性电场对骨愈合的作用

骨愈合是骨折或骨缺损的修复过程, 其实质是骨损伤后的再生过程。在理想情况下, 修复过程结

束后, 只有骨组织的重建而没有瘢痕形成。而调查研究发现, 仍有5%~10%的病人在骨愈合过程

中受到破坏, 导致骨愈合延迟或者骨不愈合。研究显示, 外源性电场有望成为一种促进骨愈合的

治疗方法应用于临床。

20 世纪 50 年代初, 日本学者 Yasuda 和Fukada 提出压电效应, 认为机械压力作用于骨后, 会引起

骨表面电位发生改变, 并证实产生的内源性电场, 可促进骨形成。该理论提出了刺激内源性电场

的产生会增强骨愈合, 基于此观点, 随后的研究发现, 使用电刺激是增强骨愈合的有效方法之

一。Ham-merick 等发现, 细胞在受到电刺激时细胞骨架发生重排, 并且电场在脂肪衍生间质细胞

的骨生成中起促进作用。Zhao 等的研究也发现, 生理强度的外源性电场可控制和加强骨髓间充

质干细胞在骨愈合过程中的迁移, 促进骨形成。有研究认为, 电场能促进离子穿过细胞膜, 从而

促使细胞迁移和移位, 这可能就是电场促进骨生成而应用于治疗方面的主要优势。然而, 有研究

者曾指出, 电场诱导的骨重建可能会改变间充质干细胞的功能, 从而可望预防和治疗随年龄增长

而引起的病理性骨疾病(如骨质减少和骨质疏松等), 这为电刺激更好地促进骨愈合提供了新思

路。Hwang 等的进一步研究表明, 与单层培养的细胞相比, 电刺激明显增加了三维培养的人类间

充质基质细胞中趋化因子受体(chemokine receptors、CXCR4 和IL-8RB)的表达, 通过 CXCR4 和

IL-8RB 调节人类间充质基质细胞的功能从而增加体内组织再生。因为培养于三维系统的细胞

比单层培养的细胞能更精确地反映活体内的变化, 所以这些结果为电刺激应用于活体内组织的

再生研究提供了可靠依据。

此外, 细胞的增殖和分化是骨愈合过程中必不可少的生物学过程, 而外源性电场对骨细胞的增殖

和分化同样具有显着影响。研究发现, 脉冲电场可以通过调节钙离子、钙调素和cGMP 的生成

而改变组织内 NO 的水平, 最终通过 NO 的信号转导途径促进软骨细胞的增殖。电刺激还能促进

成骨细胞的增殖和分化, 并增加骨形态生成蛋白(bone morphogeneticprotein 2, BMP-2)的表达。

进一步研究表明, 直流电场和 BMP-2 对成骨细胞增殖、分化和成熟具有协同效应, 从而增强骨

生成。因此, 外源性电场在以细胞为基础的骨骼再生过程中具有重要的作用。

目前, 在矫形外科领域, 以外源性电场来促进难愈合骨损伤的康复治疗也取得了一定进展。有研

究指出, 交流电刺激可以加速骨折端新生骨的成熟, 以及促进新生骨之间的连接, 因此交流电刺

激辅以外部固定是用于预防关节粉碎性骨折术后畸形的有效手段。

3 外源性电场对血管再生的作用

血管再生即新血管的形成, 是通过分化的内皮细胞的增殖、迁移, 从已经存在的血管中衍生出新

的毛细血管的过程。血管再生参与许多生理和病理过程, 如在胚胎发育、损伤修复、肿瘤和一

些心血管疾病发生过程中都起着至关重要的作用。而血管再生过程依赖于血管内皮细胞的一系

列生物学行为, 包括细胞增殖、定向迁移和定向排列等。

有研究显示, 暴露于电场强度为 150~200 mV/mm 的直流电场中, 血管内皮细胞向正极发生定向

迁移。

但当电场强度大于 200 mV/mm 时, 细胞的定向迁移反而会降低。Wang 等的研究也显示, 与未受

电场暴露的对照细胞相比, 在外源性电场(200 mV/mm,72 h)作用下, 血管内皮细胞的增殖受到明

显抑制, 表现出细胞密度、细胞生长率和有丝分裂指数明显降低。但在电场强度为 50 mV/mm

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外源模拟电信号对组织修复中细胞行为的作用来源：学术堂作者：韩老师发布于：2014-07-31共4720字组织修复是指外伤或其他疾病过程中,造成组织缺损后局部组织通过分裂增生等方式进行修补的一系列复杂的病理生理过程。这一过程涉及细胞运动、黏附、增殖和分化等细胞生物学的各个方面,主要是由进入伤口的成纤维细胞增殖、分化和合成分泌,细胞外基质的纤维化,新生血管长入伤口的血管化和表皮细胞增生覆盖创面的再上皮化等综合作用的结果。1843年,人们首次发现在受损皮肤周围存在内源性电场。近年来,借助分子生物学、遗传学以及活体成像等技术,证实内源性生理电场在伤口愈合、组织再生以及胚胎发育阶段都具有十分重要的生物学...

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