细胞代谢中的自噬途径与外泌体

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细胞代谢中的自噬途径与外泌体

来源：生命的化学作者：刘城;步世忠

发布于：2020-05-07 共12411 字

　　摘　　　　　要：在真核生物中，细胞可以通过自噬(autophagy)和外泌体(exosome)的分泌两种

方式来对外界刺激做出应答从而维持细胞内稳态。自噬是溶酶体依赖性细胞组分降解的过程，

其能被氧化应激、饥饿或蛋白质聚集等因素诱导发生。除了自噬途径，细胞还可以通过分泌外

泌体来调节细胞的生命活动，新的研究表明自噬与外泌体发生有同样的分子机理。本文综述了

自噬与外泌体发生的过程以及两者之间的联系。

　　　关键词：自噬; 外泌体; 内涵体; 自噬内涵体; 溶酶体;

　 Abstract 　：Eukaryote cells can respond to extracellular stimuli via autophagy and exosome

secretion to maintain intracellular homeostasis. Autophagy is a process of intracellular components

degradation via lysosomal-dependent pathway, which can be induced by oxidative stress, starvation

and protein aggregation. In addition to autophagy, cells can regulate cellular metabolism by secreting

exosomes. Recent studies show that autophagy share common molecular mechanism with exosome

biogenesis. This review summarized the processes of autophagy and exosome biogenesis, and the

interaction between them.

Keyword 　：autophagy; exosome; endosome; amphisome; lysosome;

内膜系统是指在结构、功能，甚至生物发生方面彼此相关的、由单层膜包被的细胞器或细胞结

构，主要包括内质网(endoplasmic reticulum,ER)、高尔基体、溶酶体、内涵体和分泌囊泡。该

系统参与了许多细胞生命活动，如胞吞作用、胞吐作用和信号转导。这些脂质膜在结构和功能

上相关联，其形式多样，彼此融合或分离，不断更新膜的组分。

自噬与外泌体在细胞代谢中起着重要的作用。自噬是真核细胞中广泛存在的细胞内降解途径，

自噬小体中含有蛋白质、受损的细胞器和侵入性病原体等，内容物会被转运至溶酶体并被溶酶

体酸性水解酶降解。降解产物被释放到细胞质中循环利用，以满足细胞自身代谢的需求或使某

些细胞器得到更新[1]。外泌体发生则是囊泡形成和释放的过程，从胞吞作用到内涵体的形成，

再通过与质膜融合释放到胞外环境[2]。它们的携带成分复杂，有蛋白质、脂质、核酸等，常参

与细胞之间组分或信号的交流。自噬内涵体(amphisome)是一中间产物，是自噬与外泌体发生的

连接点，两条途径共享这一中间细胞器，探索其间的相互作用关系显得尤为重要。其相互作用

关系有望成为疾病诊断和治疗的新靶点，或者作为临床治疗药物的天然载体。因此，充分了解

自噬途径与外泌体发生对改善人类健康有着非常重要的意义。

　 1　、自噬概述

自噬是广泛存在于几乎所有真核生物中的一种降解机制。在细胞质中，一些大分子或细胞器被

双层膜包裹形成囊泡，被称为自噬体。包被膜起始由粗面ER[3]上无核糖体附着区域脱落，最

终与溶酶体融合形成自噬溶酶体，使内容物降解，以维持细胞正常的生命活动[4]。当细胞面临

饥饿、缺氧或生长因子缺乏时，细胞可以通过自噬循环利用糖、脂质和氨基酸来促进细胞存活

[5]。自噬可以分为三种类型：微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated

autophagy,CMA)。微自噬通过直接的溶酶体膜内陷促使蛋白质降解；巨自噬(本文中所说的自

噬)是自噬的一种，这归因于其易于区分的形态学特征；CMA 直接通过溶酶体膜转运靶蛋白进

行降解，其显着特征是底物转运至溶酶体不涉及囊泡和膜内陷[6]。

　 1.1　、自噬的机理与调节过程

Glick 等[7] “ ”提出自噬是一种自我吞噬过程，是多余或异常细胞成分的降解途径之一。他们发

现在注射胰高血糖素的大鼠肝脏细胞中，线粒体和细胞质中其他组分可以在溶酶体中降解。现

今，在真核生物的进化中，30 多个高度保守同源的自噬相关基因(autophagy-related gene,ATG)

已经被鉴定，它们参与了自噬的一系列过程[8]。

自噬可以由营养缺乏、生长因子缺乏或活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)诱发，这是蛋白

质和细胞器(包括 ER、线粒体、细胞核和核糖体)更新和再循环的主要途径[9]。因此，自噬可

“ ”以看作是细胞的回收工厂，通过 ATP 的生成和营养物质的循环来提高能量利用率，从而促进

细胞的存活[10]。自噬体是由 ER 和/或内涵体的脂质双分子层起始发生，而后成核并延伸

[11]。在哺乳动物中，自噬体的具体装配起始位点(assembly site of phagophore,PAS)仍有待研究

[12]。营养缺乏是自噬最常见的关键调节因素，其通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian

target of rapamycin,mTOR)信号通路进行调节。自噬起始UNC51 样激酶 1(UNC51-like kinase

1,ULK1)是哺乳动物中 ATG1 的同源物，而 ATG1 对成熟网织红细胞的自噬非常重要。当

ULK1 被磷酸化或富余的营养与生长因子促使mTOR 复合体 1(mTOR complex 1,mTORC1)抑制

ULK1 活性时，则会抑制自噬[13]。ULK 复合物由 ULK1(或ULK2)、ATG13、黏着斑激酶(focal

adhesion kinase,FAK)家族相互作用蛋白 FIP200(FAK family interacting protein of 200k Da)和

ATG101 构成[14]。起始新生的自噬体成核是由募集III 类肌醇磷脂-3-激酶(phosphoinositide 3

kinase,PI3K)复合物开始的，之后PI3K 复合物被组装到囊泡蛋白分选34(vacuolar protein sorting

34,VPS34)及其偶联亚基VPS15、ATG14L 和Beclin-1 上[15]。细胞中有两种泛素样结合系统

(ATG5-ATG12 和ATG7-ATG3 复合物)能够在自噬体膜的延伸中使 ATG8 与磷脂酰乙醇胺

(phosphatidylethanolamine,PE)共价结合[16]。随后，成形的自噬体与溶酶体融合，最终形成自

噬溶酶体，其中组分被酸性水解酶水解，从而使物质得以循环利用[17]。

　 1.2 　、分泌型自噬

与常规的自噬相比，自噬途径涉及到细胞质成分分泌的，被称为分泌型自噬，这与从 ER 到高

尔基复合体再到质膜的普通分泌途径不同[18]。如细胞因子白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)

是一种哺乳动物细胞促炎症细胞因子，其前体在细胞质中缺乏氨基酸信号序列，可以被炎性小

体激活[19]。当IL-1β 分泌时，它与自噬体相互作用，被与 R-SNARE Sec22b 相互作用的特异性

受体 TRIM16 识别，随后被转运到 LC3-II+膜中，IL-1β 位于双膜结构的膜间隙，最终与质膜融

合得到释放[20]。其中功能性多泡体(multivesicular bodies,MVBs)对于自噬依赖性的 IL-1β 分泌

是必需的。这一过程被称为分泌自噬，是由 Ponpuak 等[18]首次观察发现到的。总的来说，自

噬在调节常规和非常规的物质分泌中起着重要作用，在执行细胞功能以及参与细胞之间的通信

中扮演着重要角色。

　 2 　、外泌体

外泌体是纳米级小囊泡，它可以将核酸和蛋白质等物质转运至受体细胞。几乎所有类型的细胞

都可以分泌外泌体，可以在体液中检测到。细胞通过外泌体可以去除细胞内有害物质或将细胞

信息传递给其他细胞[21]。来源于质膜或高尔基体的小泡可以与早期内涵体融合，然后开始分

选并转运至细胞外基质[22]。期间，早期内涵体经历一系列的生理过程，包括内陷、出芽和积

聚管腔内囊泡(intraluminal vesicles,ILVs)，最后成熟形成晚期内涵体，也称为MVB[23]，最终

与溶酶体融合。然而，MVB 还能够与质膜融合将ILVs 释放到细胞外环境，从而产生外泌

“ ”体。外泌体一词是由 Rose Johnston 在1987 年提出来的[24,25]。另外，MVB 还可以与自噬小

体相互作用形成中间产物，称为自噬内涵体，最终与溶酶体融合[26]。

外泌体是细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)之一，EV 是在进化上保守的、细胞分泌的大家

族膜包被小泡，包括凋亡小体(直径大小为 500 nm～2μm)、微泡(100 nm～1μm)、外泌体(30 nm

～150 nm)甚至更小的囊泡，如微泡体(ectosome)[27,28]。真正的外泌体除了对直径的要求外，

还要有富含一系列通常来自内涵体的分子标记[28]，如 CD63、CD81、CD9、TSG101 和

syntenin-1[29]。有趣的是，在其它 EV 中也发现有典型的外泌体标记物。如 100 K pellet 富含四

次跨膜蛋白(CD9、CD63、CD81)，但是CD63 和CD9 也存在于 2 K pellet 和10 K pellet 中[29]。

　 2.1　、外泌体的发生

外泌体的发生涉及内涵体通路和胞吞作用。细胞通过胞吞作用形成吞噬泡，其可以与早期内涵

体融合，随后该杂合体逐渐成熟形成晚期内涵体[30]。在这个过程中，分选工作已经开始，内

涵体膜向内出芽并断裂，在内部空腔内产生各种ILVs[31]。在外泌体分子组成数据库中了解到

[32]：外泌体转运需要有 MVB 相关蛋白、内涵体分选转运复合体(endosomal sorting complexes

required for transport,ESCRT)或CD63 参与[33]。ESCRT 包含大约 30 种蛋白质，这些蛋白质组

装成四种不同亚型的复合物(ESCRT-0、ESCRT-I、ESCRT-II、ESCRT-I I I)和从酵母到哺乳动

物保守的相关复合物(VPS4、VTA1、ALIX)[34]。ESCRT 机制参与决定外泌体的大小、数量和

蛋白质组成，还调控神经酰胺参与 MVB 的形成[35,36]或四次跨膜蛋白(四个跨膜结构域参与

MVB 形成时组分的募集)CD81、CD9 和CD63 的募集[37]。

　 2.2　 “ ”、将货物装入外泌体

外泌体的组分包含蛋白质、脂质和核酸(如DNA、mRNA 和一些小非编码 RNA 等)，被认为是

非常规的分泌途径[26]。外泌体内部组分的构成主要取决于细胞的类型，并且还会受到细胞微

环境或药物处理的影响。因此，不同来源的外泌体之间的内容物是有差异的，具体机制仍有待

探索[38]。Syntenin 在进化上保守的晚期结构域(late domain,L-domain)可以帮助蛋白质进入外泌

体。L-domain 蛋白是 Nedd4 家族相互作用蛋白 1(Nedd4 family-interacting protein 1,Ndfip1)，该

蛋白质通过主动转运进入由转染细胞和原代神经元分泌的外泌体中。Ndfip1 的表达可以促进三

种蛋白质(Nedd4、Nedd4-2 和Itch)在外泌体中聚集，但它们不存在于外泌体中[39]。蛋白质进

入外泌体的途径很多，其中大多数机制仍然不是很清楚。核酸可以通过 MVB 中的 RNA 结合蛋

白或脂筏相互作用装载到外泌体中；细胞 RNA 持续地与MVB 的细胞质面相互作用，RNA 特

异性地被募集到 ILV 中，这主要取决于RNA 与MVB 膜外层筏状结构域的关系[40]。外泌体中

包含多种 RNA，如 lnc RNA、mRNA、circRNA 和miRNA[41]。此外，外泌体可以保护 RNAs

免受RNA 酶的破坏[42]。因此，外泌体是科学实验中重要的媒介物。在膜的微环境中大量的四

次跨膜蛋白可以帮助蛋白质和核酸装载到外泌体中[43]。RNA 靶向进入外泌体涉及高效的分选

机制，其允许一些特异的RNA 被装载到外泌体中，而其他RNA 在外泌体中几乎检测不到。另

外，脂质可能在选择特异性蛋白质进入外泌体中起重要作用。已观察到，相较于其亲代细胞，

外泌体具有大量的鞘糖脂、胆固醇和鞘磷脂[44]。事实上，脂质在外泌体分泌中的作用研究表

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细胞代谢中的自噬途径与外泌体来源：生命的化学作者：刘城;步世忠发布于：2020-05-07共12411字　　摘　　　　　要：在真核生物中，细胞可以通过自噬(autophagy)和外泌体(exosome)的分泌两种方式来对外界刺激做出应答从而维持细胞内稳态。自噬是溶酶体依赖性细胞组分降解的过程，其能被氧化应激、饥饿或蛋白质聚集等因素诱导发生。除了自噬途径，细胞还可以通过分泌外泌体来调节细胞的生命活动，新的研究表明自噬与外泌体发生有同样的分子机理。本文综述了自噬与外泌体发生的过程以及两者之间的联系。　　　关键词：自噬;外泌体;内涵体;自噬内涵体;溶酶体;　Abstract　：Eukaryotece...

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