细胞衰老与癌症治疗研究
细胞衰老与癌症治疗研究
来源：中国生物化学与分子生物学报 作者：崔晓东
发布于：2020-04-22 共8560 字
细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第四篇
摘要：细胞衰老是生物界普遍存在的现象。肿瘤细胞是一类摆脱细胞周期束缚,突破
Hayflick 界限,能够无限增殖而不衰老的细胞。癌症是一种与细胞衰老密切相关的疾病。从进化
的角度来看,衰老对于生物体是有益的,可以导致细胞不可逆的周期阻滞,被认为是一种自主的肿
瘤抑制机制。在恶性增殖的癌细胞中,在胞外及胞内多种刺激下,如端粒缩短、DNA 损伤、氧化
应激以及化疗药物的处理等,都会出现细胞周期阻滞,生长迟缓等细胞衰老现象。诱导肿瘤细胞
衰老也被认为是一种治疗癌症的有效手段。衰老细胞可以向胞外分泌数十种因子,维持细胞自身
衰老表型,并影响周围细胞的生长,这种特性被称为衰老相关的分泌表型(SASP)。本文详细综述
细胞衰老的形态学特征与分子标记物及检测方法,细胞衰老的信号调控通路(p53-p21,p16-pRB 和
PTEN-p27),以及细胞衰老与恶性肿瘤发生发展的关系等。尤其是应激压力诱导下的细胞衰老在
癌症治疗中的潜在作用,并进一步讨论当下流行的促衰老癌症治疗的靶点与药物以及存在的问
题,以期为今后的研究提供新思路和新方向。
关键词：细胞衰老,衰老相关的分泌表型,癌症治疗,促衰老治疗,药物靶点
多细胞生物中,衰老现象普遍存在,主要表现在分子、细胞、组织和器官水平上发生一系列功能
的退化或丧失。Hayflick 等[1]于1961 年首次描述了体外培养细胞的衰老现象,即体外培养正常
二倍体细胞,经过特定分裂次数的快速增殖期后,细胞增殖活力逐步下降,停止有丝分裂,直到细胞
死亡。这一细胞分裂的限制被称为 Hayflick 界限,而这种细胞衰老方式被称为复制性衰老
(replicative senescence)。随后发现,当细胞暴露于不同刺激时,如活性氧(reactive oxygen species,
ROS)、DNA 损伤试剂和原癌基因的激活等,也可以诱发与衰老细胞相似的表型,即细胞会出现永
久的和不可逆细胞增殖停滞,并把这一类细胞衰老叫作早衰(premature senescence)或者压力应激
诱导的衰老(stress induced premature senescence, SIPS)[2]。这两类衰老的最大区别在于,复制性衰
老随着细胞分裂次数的增加端粒逐渐缩短,而压力应激诱导的衰老则没有端粒的缩短。
肿瘤的发生同样与细胞衰老密切相关。从遗传上来说,肿瘤细胞是随着细胞增殖次数的增加,原
癌基因或抑癌基因的突变不断累积,是一类摆脱衰老束缚,突破 Hayflick 界限,能够无限增殖的细
胞。近年来,随着体内衰老标志物的发现,化疗药物治疗后的癌细胞中也发现了衰老细胞。因此,
通过外界药物或刺激的干预,诱导肿瘤细胞衰老,逆转肿瘤细胞不受衰老束缚的表型,可以抑制肿
瘤尤其恶性肿瘤的增殖与转移,也是一种潜在的治疗癌症的手段。在本文中,将从细胞衰老的分
子标志物、信号通路,以及细胞衰老在癌症治疗中的潜在作用等方面,系统阐述促衰老在癌症治
疗中的最新进展。
1 细胞衰老标志物
López-Otín 等[3]将生物体(特别是哺乳动物)衰老的特征归纳为9个特征:基因组失稳,端粒损耗,
表观遗传学改变,蛋白质稳态丧失,营养素感应失调,线粒体功能障碍,干细胞耗竭以及细胞间通讯
改变等。细胞衰老是生物体衰老的基础,因此单个细胞衰老大都也具有上述特征。在应激条件下
的衰老细胞和衰老的正常二倍体细胞,均表现出一系列衰老细胞形态学特征,如细胞形态大而扁
平,失去规则形状,细胞表面布满颗粒,细胞界限变得不明显,生长速率减慢等。
除了形态学的改变,已经发现一系列细胞衰老的标志物。衰老相关 β-半乳糖苷酶(senescence-
associated β-galactosidase, SA-β-Gal)活性的增加是衰老细胞和衰老组织的重要标志物之一,也是
目前衰老研究最常用的标志物[4]。新鲜的衰老组织或细胞用 X-Gal (5-Bromo-4-chloro-Indoly-β-
D-Galactoside)染色,该底物可被 SA-β-Gal 在酸性条件下裂解,产生不溶的蓝色结晶,在光学显微镜
下,胞质中可以看到明显的蓝色。SA-β-Gal 活性增加,是由于衰老细胞中溶酶体累积所致,还未发
现与细胞信号调控途径有关。衰老细胞的另一典型特征是发生异染色质凝集,凝集的异染色质在
细胞核纤层区域形成衰老相关的异染色质焦点(senescence-associated heterochromatin foci, SAHF)
[5,6]。SAHF 不仅可用于检测体外培养的衰老细胞,而且也可检测体内的衰老细胞,经DAPI(4′,6-
diamidino-2-phenylindole)染色后,在荧光显微镜下可观察到细胞核中出现点状的异染色质结构
[7]。SAHF 可以沉默或抑制转录因子 E2F 调控的相关基因表达,例如:DNA 复制准许因子
MCM3(minichromosome maintence 3)、PCNA (proliferating cell nuclear antigen)或周期蛋白
A(cyclin A)等,SAHF 受到细胞衰老关键调控因子 p16 和p53 的调节[8,9]。核纤层蛋白 B1(lamin
B1)丢失也是细胞衰老的一个分子标志[10,11]。核纤层蛋白 B1 的丢失主要归因于 mRNA 稳定性
的丧失,而与核纤层蛋白 B1 的翻译后修饰以及降解无关。核纤层蛋白 B1 的丢失受细胞衰老调
控因子 p53 以及 pRB(retinoblastoma, RB)信号分子的调控,但不依赖于p38 有丝分裂原激活蛋白
激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、核转录因子 NF-κB 和毛细血管扩张性共济失调
突变基因(ataxia-telangiectasia mutated, ATM)信号[10]。
衰老细胞的代谢模式已发生显着变化,但生理代谢仍然十分活跃。衰老细胞可以向胞外分泌数
10 种因子,维持细胞自身衰老表型,并影响周围细胞的生长,这种特性被称为衰老相关的分泌表型
(senescence-associated secretory phenotype, SASP)[12]。这些因子包括,炎性细胞因子,例如白细胞
介素(IL-6,IL-8,IL-1α 和IL-1β 等);趋化细胞因子,例如类胰岛素生长因子结合蛋白 7等;生长因子,
例如GROα(growth-regulated oncogene α)、GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor)和VEGF(vascular endothelial growth factor)等;促进肿瘤细胞侵袭和转移的蛋白酶类,例如
基质金属蛋白酶 MMPs(matrix metalloproteinases)等,例如MMP-2 和MMP-9 等可以水解细胞外
基质,促进肿瘤细胞侵袭和转移;MMP-1 和MMP-3 可以断裂IL-8,IL-1 和VEGF 等因子,促进这些
因子分泌。这些SASP 因子不仅是细胞衰老的标志物,同时也是维持衰老细胞存活所必需的
[13]。
2 细胞衰老的分子机制
目前研究发现,肿瘤抑制蛋白质 p53 和pRB(retinoblastoma protein)参与细胞衰老的激活与维持,且
二者都可以在端粒缩短和多种压力应激的作用下被激活。在小鼠体内,p53 和pRB 任何一个基因
的失活都会使细胞避免衰老。而在人类细胞中,p53 和pRB 的失活尽管不能完全避免细胞衰老,
但都能显着延缓细胞衰老进程[14,15]。此外,p27kip1(protein 27 kinase inhibition protein 1)是细胞
周期依赖性激酶抑制剂,属于G1/S 期负调控因子,可以抑制细胞进入S期,p27 kip1 受磷酸酶及张
力蛋白同源基因 (phosphatase and tensin homology, PTEN)脂质磷酸酶活性的调控,因此PTEN-p27
也是细胞衰老主要调控途径[16]。
2.1 p53-p21 途径
p53 是一个经典的肿瘤抑制因子,在人类50%的癌症中,p53 都会发生突变[17]。在正常细胞
中,p53 的表达通过负反馈调节维持在较低的水平,当p53 激活时,通过诱导细胞周期阻滞、凋亡
或衰老,有效抑制细胞增殖[18]。在细胞衰老过程中,p53 的一个重要靶点是周期蛋白依赖激酶抑
制剂 p21。p21 可以拮抗周期蛋白-CDK 复合物的活性,并能将细胞周期阻滞在 G1 或G2 期。p21
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细胞衰老与癌症治疗研究来源：中国生物化学与分子生物学报作者：崔晓东发布于：2020-04-22共8560字 细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第四篇 摘要：细胞衰老是生物界普遍存在的现象。肿瘤细胞是一类摆脱细胞周期束缚,突破Hayflick界限,能够无限增殖而不衰老的细胞。癌症是一种与细胞衰老密切相关的疾病。从进化的角度来看,衰老对于生物体是有益的,可以导致细胞不可逆的周期阻滞,被认为是一种自主的肿瘤抑制机制。在恶性增殖的癌细胞中,在胞外及胞内多种刺激下,如端粒缩短、DNA损伤、氧化应激以及化疗药物的处理等,都会出现细胞周期阻滞,生长迟缓等细胞衰老现象。诱导肿瘤细胞衰老也被认为是一种治疗癌症...
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作者：闻远设计
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时间：2024-07-13
