星形胶质细胞源外泌体的临床应用研究

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星形胶质细胞源外泌体的临床应用研究

来源：神经损伤与功能重建作者：李苏亚;李在望;曹婷婷

发布于：2020-08-04 共6960 字

　　摘　　　　要：星形胶质细胞(AS)是中枢神经系统(CNS)中最主要的胶质细胞类型，在生理和

病理状态下均发挥着复杂而重要的调节作用。AS 在CNS 中的各种调节功能与其分泌的外泌体

密切相关。本文主要对 AS 源外泌体的研究进展进行综述。

关键词：星型胶质细胞; 外泌体; 神经系统疾病;

星形胶质细胞（astrocytes,AS）是中枢神经系统（central nervous system,CNS）中最丰富的胶质

细胞类型，具有提供营养物质、调节细胞外离子浓度、协助神经元代谢等多种神经支持功能

[1,2]。AS 对CNS 的病理损伤（缺血缺氧、炎症、外伤、肿瘤等）极其敏感，并产生反应性增

生，引发一系列病理生理改变。外泌体是细胞分泌的一种膜囊泡，在细胞通讯、疾病发生发

展、生物标志物的载体等方面具有潜在功能。研究证实，AS 在CNS 生理和病理状态中发挥的

功能都与其外泌体密切相关[1,3,4]。本文将围绕 AS 源外泌体的发现、组成与功能及其在 CNS

疾病中的应用展开综述。

　　 1 　、AS 源外泌体的概述

　　 1.1 　、AS 源外泌体的发现及提取方法

二十世纪初，研究者们就发现了 AS 的强大分泌潜能[5]。外泌体是一群直径为 40～100 nm 的脂

质双分子层结构囊泡[6,7]，可由几乎所有类型的细胞分泌，包括神经元、小胶质细胞、少突胶

质细胞、AS 和神经干细胞[8]。从 2007 年开始，陆续有研究小组发现 AS 培养液中存在外泌体

[9,10]。Taylor 等[9]发现 AS 在氧化作用和热应激下可释放外泌体，其形成过程先是由细胞质膜

内陷形成胞内小泡，小泡进一步发展形成多囊泡体，在一定的刺激下多囊泡体与细胞质膜融合

并释放到胞外，然后与其他的细胞质膜融合并发挥作用。

目前已有严谨且成熟的方法来提取并鉴定生物样品中的 AS 源外泌体。一般通过收集细胞上清

体外获取外泌体，主要提取方法有超速离心法、超滤法、梯度密度离心法、免疫磁珠法和试剂

盒提取法等[1,10]。目前常用超速离心法，以原代 AS（用新生大鼠的皮质制备）为例，将 AS

条件培养基低速离心消除细胞碎片后，逐步提高离心速度获得沉淀，将所得沉淀在缓冲液中洗

涤、重悬并再次超速离心取沉淀，即可初步得到外泌体。进一步采用免疫磁珠法纯化并保证其

完整性[10]。此外，还需要通过动态光散射显示微泡群、透射电镜观察形状、Western blotting

证实标记物、流式细胞术定量分析等方法验证所得到的微囊泡是 AS 源外泌体[8,11]。

　 1.2 　、AS 源外泌体的组成及功能

AS “ ”源外泌体是一个纳米球，腔内充满各种细胞蛋白、核酸、脂质、可溶性因子（包括细胞

因子、趋化因子、酶和辅因子）[10,12]，可将供体细胞的信息通过其携带的蛋白

质、mtDNA、miRNA 等传递到周边的神经元和胶质细胞，实现神经细胞之间的信息交流及物

质交换[10,13]。早有实验发现，当胞外钾离子水平升高时，AS 源外泌体释放突触蛋白-1，可能

对神经突的生长和神经元的存活有积极的影响[14]。也有报道称 AS 可能利用外泌体运输兴奋

性氨基酸转运蛋白（excitatory amino-acid transporters,EAAT)-1 和EAAT-2，该类蛋白是维持谷

氨酸稳态的基本成分，进而维持神经内稳态[15]。还有研究发现在 AS 源外泌体中有热休克蛋

白70 及AS 特异性糖酵解酶的存在[9,16]。这些蛋白是否可能转移到神经元中，从而对神经元

的功能产生影响？近来有研究发现，在肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral

sclerosis,ALS）中，AS 可通过外泌体释放有毒因子介导运动神经元死亡[17]。当神经细胞受到

一系列如缺氧、低血糖和缺血等应激损伤时，AS 可释放含有非致病性朊蛋白（朊蛋白是一种

可保护神经细胞免受氧化应激、缺氧、缺血和低血糖侵害的蛋白质[18]）的外泌体，这些外泌

体可以转移到神经元内，起到神经保护作用[19]。由上述的这些研究结果来看，AS 源外泌体的

确可以对神经元的功能产生一定的影响。

　 1.3 　、AS 源外泌体在 CNS 疾病的病理生理过程中的作用

当AS 受到炎症刺激时，可通过释放外泌体影响其他神经元或胶质细胞，进而推动或抑制病程

发展。ALS 是运动神经元病中最多见的类型，是一种慢性进行性神经系统变性疾病，表现为

上、下运动神经元损害。AS 在疾病进展中发挥着关键作用[20]。有人在家族性超氧化物歧化酶

（copper-zinc superoxide dismutase,SOD)-1 突变型 ALS 的小鼠模型中研究发现，表达突变型

SOD1 的AS 可通过分泌外泌体有效地将突变型 SOD1 转移到脊髓神经元，并选择性诱导运动

神经元死亡[17,21]。胶质母细胞瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，异质性和侵袭性是其主

要特征[22]。已有证据表明，由脑瘤衍生的间充质干细胞分泌的外泌体与肿瘤进展密切相关，

增强了肿瘤的侵袭性及恶性程度[22,23,24]。有报道称，胶质瘤细胞分泌的外泌体，可以改变局

部环境使肿瘤自身受益，利用邻近的AS 促进肿瘤生长，甚至可能将 AS 转化为致瘤表型[11]，

受到肿瘤影响的AS 可通过分泌外泌体实现 miR-19a 的功能转移，进而抑制肿瘤抑制因子同源

性磷酸酶（phosphatase and tensin homolog,PTEN）的表达，促进脑内瘤细胞的生长[1,25]。帕金

森病（Parkinson’s disease,PD）是常见的神经退行性疾病，以路易小体黑质内选择性的多巴胺

神经元变性为特征，而路易小体主要由 α-突触核蛋白和泛素化蛋白组成。神经源性外泌体可在

神经元细胞和 AS 之间转移 α-突触核蛋白毒素，从而促进PD 的传播。AS 中α-突触核蛋白的沉

积可引起炎症，并可通过 AS 源外泌体进一步传播到其他胶质细胞和神经元[26]，导致疾病逐

渐发展。

2 　、AS 源外泌体的临床应用研究

　　 2.1 　、AS 源外泌体可作为 CNS 疾病诊断的潜在生物标志物

AS 源外泌体反应了脑内AS 的病理生理状态，并可在多数体液如外周血、尿液、脑脊液中检测

到[27]。其脂质双分子层的膜结构，也可保护其内容物如蛋白质、核酸等免受降解[28]。因此

研究者们推测 AS 源外泌体可能含有神经系统早期病理改变的关键信息，并可作为一种新的生

物标志物贮存器。Hélène Ipas 等[29]在研究胶质母细胞瘤时发现，正常AS 源外泌体中含有的 2

种高水平 microRNA，在受胶质瘤影响后，含量明显下降。microRNAs 是一类丰富的内源性小

分子非编码 RNA，通过抑制靶基因的表达来调控各种生物学过程[30]。有人提出循环外泌体中

的microRNAs 可能是适合肿瘤诊断的生物标志物。因为外泌体膜保护它们免受降解，这些在外

泌体中传递的RNA 生物标记物也足够稳定[28,29]。与此类似，在抑郁症、双相情感障碍这类

精神疾病中，microRNAs 也是其潜在的生物标志物之一。在压力应激下，AS 分泌的外泌体中

存在一些microRNAs 的上调或下调[4]。这些随病情波动而出现相应变化的 microRNAs（存在

于AS 源外泌体中）就可以作为这些精神疾病的生物标志物。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种渐行性的神经退行性疾病，主要表现为认知能

力的逐渐下降和记忆力的丧失。有研究发现，AS 分泌的富含神经酰胺的外泌体加剧了AD 相

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星形胶质细胞源外泌体的临床应用研究来源：神经损伤与功能重建作者：李苏亚;李在望;曹婷婷发布于：2020-08-04共6960字　　摘　　　　要：星形胶质细胞(AS)是中枢神经系统(CNS)中最主要的胶质细胞类型，在生理和病理状态下均发挥着复杂而重要的调节作用。AS在CNS中的各种调节功能与其分泌的外泌体密切相关。本文主要对AS源外泌体的研究进展进行综述。关键词：星型胶质细胞;外泌体;神经系统疾病;星形胶质细胞（astrocytes,AS）是中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）中最丰富的胶质细胞类型，具有提供营养物质、调节细胞外离子浓度、协助神经元代谢等多种神经支持功...

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