细胞氧化还原平衡调控与衰老的最新研究进展
细胞氧化还原平衡调控与衰老的最新研究进展
衰老现象在自然界中广泛存在，它是一种内源的逐渐发生的并会对发生个体产生持续性损害的
过程．在关于衰老发生的理论假说中，衰老的自由基假说(the free radical theory of aging) 自20
世纪 50 年代提出伊始，便受到广泛关注，与端粒酶假说、细胞分裂极限假说等成为推动衰老
基础研究的重要假说之一．该假说认为过多的氧化还原活性自由基能够造成生物大分子的氧化
损伤，导致衰老．研究发现，伴随衰老的发生发展，线粒体产生的过氧化氢增多，机体氧化损
伤增加，而过表达抗氧化酶的转基因果蝇寿命延长，这些结果都支持了衰老的自由基假说．在
最近发表的关于衰老标志的综述中，作者列举了基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变、蛋
白质稳态异常、营养感受异常、线粒体功能紊乱、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞通讯障碍九个
方面的衰老标志，其中基因组不稳定及线粒体功能紊乱与活性氧有直接关系，其他方面也存在
间接调控．因此，细胞的氧化还原调控是衰老研究中的重要问题，衰老过程中氧化还原调控机
制的研究对揭示衰老机制和延缓衰老及健康衰老具有重要意义．
1、细胞氧化还原平衡调控与衰老
细胞内有一套完整的氧化系统和还原系统，氧化系统主要包括活性氧 / 活性氮 (ROS/RNS：
reactive oxygen/nitrogen species) “ ” 两大 家族 ， 其中活性氧 (ROS) 包括
O2·，HO·，HO2·，H2O2，1O2,RO·，ROO·(R 表示烷基)等，活性氮(RNS)包括
NO，ONOO-，NO+，N2O3 等．主要产生自线粒体、过氧化物酶体、NADPH 氧化酶、 细胞色
素P450、黄嘌呤氧化还原酶系统等，外源主要与紫外线、电离辐射、环境毒素等有关．而还
原系统主要包括大分子抗氧化酶类(如：超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶
等)和小分子抗氧化剂( 如：谷胱甘肽、维生素 C 、维生素 E 等)．硫氧还蛋白系统和谷氧还蛋白
系统是重要的 仍纯寡趸 系统．二硫键异构酶� � PDI 及热休克蛋白也在氧化还原平衡调控中有
重要作用．正常情况下，氧化系统与还原系统处于有机平衡，细胞功能正常．一旦氧化系统与
还原系统失去平衡，细胞氧化还原环境受到破坏，表现出应激和功能异常，持续不平衡将导致
衰老及相关疾病，如：动脉硬化、糖尿病、癌症、神经退行性疾病等都与氧化还原失衡密切相
关．尤其是氧化损伤占主导时，生物大分子功能受到破坏，导致衰老发生，即自由基衰老学说
的核心思想 ( 图1)．
氧化还原平衡调控与衰老密切相关．超氧化物歧化酶 SOD 对于细胞氧化还原平衡的维持至关
重要，过表达 SOD 能够延长果蝇寿命；SOD2 敲除的MEF 细胞及小鼠皮肤较之野生型细胞更
易发生损伤与老化．过氧化氢酶(catalase，CAT)作用于 SOD 下游，是细胞应对氧化应激的重要
抗氧化酶之一．CAT 在内皮细胞的病理进程中起重要作用，针对法国人群的研究表明CAT 能
够延缓动脉衰老.
另一类重要的自由基清除蛋白是谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase，GPx)，除了能够清
除胞内的过氧化氢之外，GPx 还能够清除过氧化的脂质物质，有研究表明其与心血管疾病的发
生存在联系．硫氧还蛋白(thioredoxin，TRX)是一个氧化还原酶家族，能够可逆地还原二硫
键；通过去除过氧化氢，硫氧还蛋白能够帮助降低细胞氧化应激水平，提高细胞抗氧化能力．
氧化后的TRX 通过硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase，TRXR)进行还原再生，TRXR 是
一种含硒蛋白，它对 TRX 的还原依赖于NADPH．同时，硫氧还蛋白结合蛋白 2(trx-binding
protein-2，TBP-2) 能够调控 TRX 的活性．TBP-2 的缺失则会导致脂质代谢失常，这些过程均与
衰老过程密切相关．研究发现，参与GSH 生物合成的关键限速酶GCL 活性会随年龄增长降
低，在果蝇中过表达 GCL 能够延长寿命 50%．针对酵母衰老时程的研究表明，在衰老过程早
期胞内 NADPH 急剧减少，继而引发NADPH 依赖的氧化还原酶( 如TRXR、GR 等)氧化失活，
造成氧化还原严重失衡，导致含巯基蛋白的大量氧化，氧化还原严重失衡．
2、氧化还原与信号转导
随着细胞分子生物学的快速发展，人们发现活性氧、活性氮等在细胞信号转导中发挥重要作
用，如精原干细胞的自我更新就需要活性氧．一氧化氮自由基(NO)作为气体信号分子，在免疫
系统、心脑血管系统和神经系统发挥重要作用．近年研究表明：NO 能够对蛋白质半胱氨酸自
—由巯基修饰，将 SH —转变为 SNO ，即蛋白质巯基亚硝基化修饰． 因此，关于细胞氧化还原
调控在生命中的作用及在衰老中的作用需要重新和全面认识．这里以一氧化氮为例阐述其如何
通过对蛋白质自由巯基亚硝基化修饰(S-nitrosylation，S-nitrosation)调控蛋白质的功能和信号转
导( 图2)．
2．1巯基亚硝基化对蛋白质活性的调控
在巯基亚硝基化的早期研究中，很多代谢相关的酶被鉴定为亚硝基化的靶点，这些酶大多具有
活性半胱氨酸残基，在亚硝基化的修饰作用下，活性位点受到影响，活性也受到影响，如
GAPDH 的Cys194、谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase,GR) 的Cys63、肌酸激酶(creatine
kinase, CK) 的Cys283，代谢酶活性的改变导致代谢反应失常．后来越来越多的研究发现，巯
基亚硝基化修饰不仅仅影响代谢酶类，许多激酶与磷酸酶、膜受体与离子通道、转录因子的活
性也都受到巯基亚硝基化的影响．激酶与磷酸酶的亚硝基化后活性的改变直接影响了磷酸化信
号的传递，如 JNK、蛋白激酶 C (PKC) 、蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)、PTEN 等；膜受体与
离子通道的亚硝基化可能会影响信号向下游的传递，如 NMDA 受体(NMDAR)亚硝基化后活性
降低，抑制了下游信号通路、雷诺定受体(RyR)亚硝基化后活性升高，激活了下游信号通路；
亚硝基化能够通过影响转录因子与 DNA 的结合来调控其转录活性，如 AP-1、NF-κB 的亚硝基
化均抑制了其与 DNA 的结合能力．
2．2巯基亚硝基化对蛋白质定位的调控
摘要：
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细胞氧化还原平衡调控与衰老的最新研究进展衰老现象在自然界中广泛存在，它是一种内源的逐渐发生的并会对发生个体产生持续性损害的过程．在关于衰老发生的理论假说中，衰老的自由基假说(thefreeradicaltheoryofaging)自20世纪50年代提出伊始，便受到广泛关注，与端粒酶假说、细胞分裂极限假说等成为推动衰老基础研究的重要假说之一．该假说认为过多的氧化还原活性自由基能够造成生物大分子的氧化损伤，导致衰老．研究发现，伴随衰老的发生发展，线粒体产生的过氧化氢增多，机体氧化损伤增加，而过表达抗氧化酶的转基因果蝇寿命延长，这些结果都支持了衰老的自由基假说．在最近发表的关于衰老标志的综述中，作者...
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2024-11-11 153
作者：闻远设计
分类：社科文学类资料
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时间：2024-04-23
