肌球蛋白轻链的磷酸化研究综述

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肌球蛋白轻链的磷酸化研究综述

1 肌球蛋白的结构与功能

肌球蛋白主要存在于平滑肌中，它是肌原纤维粗丝的组成单位。其分子形状如豆芽状，由多

条重链与多条轻链组成。肌球蛋白的家族较大，目前发现的肌球蛋白有 24 种，但依据其来源

又可分为传统的肌球蛋白和非传统的肌球蛋白，如传统的肌球蛋白为肌肉的肌球蛋白，即肌球

Ⅱ Ⅱ Ⅱ 蛋白，但非肌肉细胞也存在肌球蛋白，为非肌肉肌球蛋白；非传统的肌球蛋白是指肌肉

Ⅰ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅷ Ⅺ中不含有的肌球蛋白，如肌球蛋白、、、，只存在于非肌肉细胞中；肌球蛋白、

Ⅻ Ⅰ和只存在于植物当中。此外，肌球蛋白在生物体内的作用是细胞运动，胞引作用和泡液收

Ⅱ Ⅴ 缩；骨骼肌肌球蛋白的作用是使骨骼肌肌肉收缩；肌球蛋白主要功能是靶向小包运输和

mRNA 的靶向运输[1].

在生物有机界中，利用化学能/ 化学势能进行机械做功的生物大分子，称为分子马达。而肌球

蛋白作为一种分子马达[2],参与了肌肉收缩、趋化性胞质分裂、胞引作用、膜泡运输以及信号

传导等活动[1].

Ⅱ “ 目前研究得较多的是肌球蛋白，其最早发现于动物细胞的肌肉组织和细胞质中，形状如

Y” 型，是一个六聚体的大分子蛋白质，包括两条相对分子质量约为 220 kD 的重链、两条约 17

kD 的必须轻链和两条约 20 kD 的调节性轻链[3]

. 根据重链在细胞内所起的作用，按照结构和功能不同可划分为 3 个区域：1 ）位于重链的 N

末端形成一个球状的头部，含有一个肌动蛋白（ actin ）结合位点和 ATP 结合位点的催化区

域，负责释放化学能；2 ）重链的 C 末端则形成一个细长的 α- 螺旋状的尾部，尾部结构域含有

决定尾部是同膜结合还是同其他的尾部结合的位点；3 ）连接头尾的是 α-螺旋状的颈部，其与

必须轻链、调钙素或类似钙调素的调节轻链相连，颈部是起到水平臂作用的区域，在这个区

域中通过 ATP 水解将产生动力冲程，实现将化学能转化为机械能[4].

通过对各个物种的肌球蛋白重链，轻链序列的功能结构域分别进行氨基酸水平上的多序列比

对，结果发现肌球蛋白较为保守，只是个别氨基酸序列存在差异，这表明各个物种肌球蛋白磷

酸化的作用机制与功能大体一致（图 1）。

2 肌球蛋白轻链的磷酸化由肌动蛋白-肌球蛋白（actin-myosin）相互作用介导的细胞收缩，对

肌肉与非肌肉细胞的一些生理活动起着至关重要的作用，包括细胞分裂、粘连、趋化性和胞质

分裂[5],其动力学活性会调控细胞收缩，调节血管渗透性，控制平滑肌细胞中的血压[6].

2.1 肌球蛋白轻链磷酸化的作用机制。

肌球蛋白（平滑肌与非肌肉蛋白）受肌球蛋白轻链（ MLC）磷酸化调控[7].磷酸化的肌球蛋白

是维持细胞骨架活性及细胞功能的重要效应因子[8, 9].

肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase, ML-CK ）和 ROCK/ROK/Rho 激酶（Rho kinase,

ROCK ）是在体内和体外使 MLC 磷酸化的两种重要激酶[10].

通常认为，当 Ca2+与钙调蛋白复合体（Calmodulincomplexes,CaM ）结合后，会激活 MLCK,

进而 ML-CK 使肌球蛋白轻链20 （myosin light chain 20,MLC20 ）上第 19 位的丝氨酸（

Ser19 ）磷酸化，导致激活肌球蛋白头部的 Mg2+-ATP 酶（简称 ATP 酶）[11], 该酶水解 ATP 产

生能量会使其构象发生转变，这种构象会使肌球蛋白去结合肌动蛋白（ actin），利用 ATP 形

成一种细胞收缩的压力[12]. 相反地，用肌球蛋白轻链磷酸酶（（myosin light chain

phosphatase,MLCP ）使 MLC 去磷酸化后会使构象弯曲，结合肌动蛋白的能力下降。MLCP 是

一个异源三聚体蛋白，由磷酸酶（ PP1C ）、肌动蛋白结合区和调节区域（ MYPT ）以及一个

20 kD 的小亚基（ ML20 ）组成，但 ML20 的功能尚不清楚。MLC 的这种周期性的磷酸化与去

磷酸化的状态，是细胞发生运动和收缩的必备条件[13].

RhoA 的效应分子 ROCK[14]是肌球蛋白磷酸化和调节肌球蛋白功能的另一个重要调节因子，

它使肌球蛋白结合肌球蛋白磷酸酶（ MLCP）的位点（MBS）磷酸化[15], 抑制MLCP 活性 ,从

而增加了肌球蛋白的磷酸化水平，诱导RhoA 介导的应力纤维和粘着斑装配。在平滑肌和非肌

细胞中，ROCK 还能直接磷酸化 MLC 刺激肌球蛋白收缩[16].

对于所有的肌球蛋白，大体机制都可以解释为当肌动蛋白结合到马达区域时，马达运动由于

在活性位点 ATP 诱导的构象发生变化引起 RD （一种调控区域可以使必须轻链、调节轻链以

及重链结合）旋转[17]. RD 包含着重链（ heavy chain,HC ）的一段较长的螺旋，可以使调节轻

链（ regualatelight chain,RLC ）和必须轻链（ essential light chain,ELC ）以反向平行的方式结

合。轻链可以稳定HC 螺旋，然后作为一个较为自由的转换器，由一种构象转换为另一种构象

去产生工作的动力。

2.2 肌球蛋白轻链磷酸化的主要生物学功能

2.2.1 磷酸化对细胞迁移的调节

Totsukawa 等在 2004 年将成纤维细胞作为研究材料发现，MLCK 与ROCK 在调节 MLC 磷酸化

时，在 MLC 所处的不同空间分布中起着不同的作用。在细胞迁移中MLCK 诱导细胞周边和

前端肌球蛋白轻链磷酸化，ROCK Ⅱ诱导细胞中心肌球蛋白轻链磷酸化。肌球蛋白在细胞周边

的磷酸化有两种功能：第一，阻止由肌动蛋白多聚化产生的突触，以便于细胞迁移；第二，位

Ⅱ于细胞周边的肌球蛋白磷酸化对在运动细胞的前端装配成熟的粘附结构是必需的[16].

2.2.2 磷酸化对细胞收缩行为的影响

Ⅱ肌球蛋白产生的收缩力不仅为细胞的迁移提供动力，在维持细胞形态，促进伤口愈合，介导

胞外基质和细胞信号转导中也起着重要的作用[16].Beningo 等使用特异性抑制剂blebbistain 处

Ⅱ 理后，发现抑制了肌球蛋白的收缩活动，同时抑制ROCK Ⅱ也会很大程度减少肌球蛋白的收

缩[18].

2.2.3 磷酸化对细胞形态与凋亡的影响

Ⅱ 肌球蛋白的活性对于应力纤维粘着斑的形成是必需的。 ROCK 使肌球蛋白结合肌球蛋白磷酸

酶（ MLCP）的位点（MBS）磷酸化，抑制肌球蛋白磷酸酶活性，从而增加了肌球蛋白的磷酸

化水平，诱导RhoA 介导的应力纤维和粘着斑装配。而且它还与整合素介导的一些信号通路相

关[16] （表 1 ）.p114RhoGEF 是一种 RhoA 激活剂，能结合到肌球蛋白 IIA 上，并起到一定的

调控作用[19, 20],有数据显示，p114RhoGEF 能驱动上皮细胞的迁移，变形虫的运动以及肿瘤细

胞的入侵[21].

2.3 肌球蛋白轻链磷酸化的最新研究成果

2.3.1 β-抑制蛋白调控的磷酸化

2013 年Elie Simard 等通过利用兔子的骨骼肌，发现 β- Ⅱ抑制蛋白可以调控由血管紧张肽型1a

受体（AT1aR ）刺激的肌球蛋白 MLC 的磷酸化。β- 抑制蛋白属于抑制蛋白家族，包括 β- 抑制

蛋白-1 和β-抑制蛋白-2, 它可以在哺乳动物组织中广泛表达[5]. β- 抑制蛋白介导 G 蛋白耦联受体

和其他一些受体的信号通路的调控，在细胞的生长、凋亡及免疫功能中都发挥了重要作用，并

且与一些疾病的发病密切相关。一些研究表明，β-抑制蛋白-1 对于激活 RhoA/ROCK 以及迫使

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摘要：

肌球蛋白轻链的磷酸化研究综述1肌球蛋白的结构与功能肌球蛋白主要存在于平滑肌中，它是肌原纤维粗丝的组成单位。其分子形状如豆芽状，由多条重链与多条轻链组成。肌球蛋白的家族较大，目前发现的肌球蛋白有24种，但依据其来源又可分为传统的肌球蛋白和非传统的肌球蛋白，如传统的肌球蛋白为肌肉的肌球蛋白，即肌球ⅡⅡⅡ蛋白，但非肌肉细胞也存在肌球蛋白，为非肌肉肌球蛋白；非传统的肌球蛋白是指肌肉ⅠⅢⅣⅤⅧⅪ中不含有的肌球蛋白，如肌球蛋白、、、，只存在于非肌肉细胞中；肌球蛋白、ⅫⅠ和只存在于植物当中。此外，肌球蛋白在生物体内的作用是细胞运动，胞引作用和泡液收ⅡⅤ缩；骨骼肌肌球蛋白的作用是使骨骼肌肌肉收缩；肌球蛋白主要...

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