抗肿瘤抗体工程技术的最新研究进展

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抗肿瘤抗体工程技术的最新研究进展

肿瘤生物治疗是继手术、放疗、化疗外的另一种肿瘤治疗模式，近年来发展很快，它主要包

括：细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗和抗体治疗等，特别是抗体作为直接的治疗药物

广泛用于肿瘤的临床治疗。至 2014 年美国 FDA 已经批准 40 个抗体药物上市，其中 19 个用于

肿瘤治疗。肿瘤的生物治疗除了将抗体直接作为药物应用外，也可以与一些细胞因子联合在体

外处理从患者体内采集的免疫细胞，然后通过体外培养和扩增后再回输到患者体内，以激发和

增强机体自身免疫功能，从而达到治疗癌症的目的。

CD3 AK 疗法就是其中的一种，它是抗 CD3 单克隆抗体和白介素-2（IL-2）共同激活的杀伤细

胞，该细胞具有扩增能力强、体外存活时间较长、细胞毒活性高、分泌淋巴因子能力强等优

点，但这些疗法仍处在研究阶段，需要临床试验进一步证明其疗效。目前肿瘤的生物治疗仍以

抗体药物为主，其单独应用或与放疗、化疗药物等联合应用可以消灭残留病灶，防止转移、复

发，提高治愈率。2014 年全世界药品销售额前十位的药品中抗体药物就占 5 个（其中 3 个用于

治疗肿瘤），抗体药物的迅猛发展得益于抗体工程技术的进步，本文重点介绍抗肿瘤抗体工程

技术的最新研究进展。

1 抗体人源化和人源抗体制备技术的进步

最早出现的人源化抗体是人 - 鼠嵌合抗体，由鼠抗体可变区基因片段连接到人抗体恒定区基因

上获得。一般嵌合抗体的人源化程度可达 70%, 大大降低了鼠抗体的免疫原性，例如美国 FDA

批准的 ReoPro,Rituxan,Remicade,Simulect,Synagis 和Er-bitux.嵌合抗体在临床应用中已被证明是

安全的，但不能完全消除人抗鼠反应（HAMA）。

抗体进一步人源化的方法很多，最早是 CDR 移植，将鼠抗体的 CDR 移植到人抗体的相应部

位，这样人源化程度可达 90% 以上。另一种常用的人源化方法是表面重塑技术，即鼠抗体框

“ ”架区表面氨基酸的人源化 . 以后 Dall'Acgua[1]提出框架改组（framework shuffling）的方法进

行抗体人源化改造，这种抗体接近于天然的全人抗体。如果抗原有晶体结构，则可以采用特异

性决定基（specificity determi-ning residues,SDR）移植[2]的方法，将这些决定抗体特异性的关

键氨基酸移植到相匹配的人抗体相应位置上。

去免疫原性是另一项专门的平台技术，包括确定和去除鼠抗体上能被人 T 细胞识别的表位，这

样的治疗性抗体不再激活 T 细胞反应和以后的 HAMA 反应。迄今为止，经不同人源化方法改

造的上市抗体有：

Zenapax、Herceptin、Campath、Xolair、Raptiva、Avastin、Tysabri、Actemra、Soliris 等。

上世纪九十年代，抗体库技术的出现为抗体人源化和人源抗体的制备开辟了新途径。该技术在

体外模拟了抗体的体内成熟过程，从 B 淋巴细胞中扩增全套抗体的轻链和重链基因，克隆到特

定载体上，使抗体展示于噬菌体表面，构成噬菌体抗体库，用抗原筛选出表达相应抗体的噬菌

体，经扩增、测序可获得特异性抗体基因。如果 B 细胞来源于人外周血，则可得到全人抗体。

抗体基因除了展示在噬菌体表面，也可以展示在酵母、细菌、哺乳动物细胞表面和核糖体上[3-

6].特别是核糖体展示技术，由于噬菌体抗体库需要通过生物体转化，受转化效率的影响，一般

库容不大。而利用RNA 技术进行的抗体基因核糖体展示不需要通过生物体转化的过程，它完

全在体外无细胞体系中进行，从而避免了文库导入细胞所必需的转化步骤带来的转化效率的限

制。但从抗体库中获得的抗体往往亲和力不高，需要进行亲和力成熟的改造。用该方法获得的

上市抗体有 Humira 等。

另一个制备人源抗体的有效方法是利用转基因鼠，该鼠敲除了鼠源免疫球蛋白基因组，而转入

人免疫球蛋白基因组，因此，用抗原免疫后可产生高滴度的人抗体，如：Vectibix 等。转基因

鼠技术解决了抗体库技术中抗体亲和力不高的问题[7].

随着结构生物学、计算生物学、生物信息学、计算机科学的迅速发展，借助已有的抗原/抗体

序列、结构信息以及抗原-抗体相互作用模式分析，合理确定功能抗体识别的靶位，进而应用

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摘要：

抗肿瘤抗体工程技术的最新研究进展肿瘤生物治疗是继手术、放疗、化疗外的另一种肿瘤治疗模式，近年来发展很快，它主要包括：细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗和抗体治疗等，特别是抗体作为直接的治疗药物广泛用于肿瘤的临床治疗。至2014年美国FDA已经批准40个抗体药物上市，其中19个用于肿瘤治疗。肿瘤的生物治疗除了将抗体直接作为药物应用外，也可以与一些细胞因子联合在体外处理从患者体内采集的免疫细胞，然后通过体外培养和扩增后再回输到患者体内，以激发和增强机体自身免疫功能，从而达到治疗癌症的目的。CD3AK疗法就是其中的一种，它是抗CD3单克隆抗体和白介素-2（IL-2）共同激活的杀伤细胞，该细胞具有扩...

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