生物制药行业中连续生物加工的应用综述
生物制药行业中连续生物加工的应用综述
摘 要： 近年来, 连续生物加工备受各界关注, 在生物制药等领域中的应用越来越广泛。阐
明连续生物加工技术在生物制药领域中的发展历程、进展及其在单克隆抗体等产品生产中的应
用, 对于生物制药发展具有重要的指导意义和参考价值。分析连续生物加工相对于传统批次处
理的优势和存在的问题, 以及未来在制药行业的机遇与面临的挑战, 可以为连续生物加工的研究
和产业发展提供参考。克服连续生物加工技术的不足并充分发挥其优势, 对于生物制药等领域
的发展具有重要意义。随着现代生物工业对灵活性和均一性等的持续追求, 连续生物加工必将
在生物制药等生物技术领域发挥更大的作用。
Abstract： Recently, continuous bioprocessing gains increasing attention due to its wide
application in biopharmaceutical and other fields.It is important to analyze the developments and
progresses of continuous bioprocessing and its applications in the production of biopharmaceuticals,
such as monoclonal antibodies, for the development of biotechnology industries.It is also important to
better understand the advantages of continuous bioprocessing compared with the traditional batch
processing and to overcome the existing problems and challenges in the biopharmaceutical
industry.With the pursuit of flexibility and standardization, continuous bioprocessing will play a
critical role in biopharmaceutical and biological industries.
Keyword ：continuous bioprocessing; biopharmaceutical; development; application; prospect and
challenges;
目前生物产品的商业化生产大多为分批加工过程, 分批加工可实现产品关键质量的离线检测。
但分批加工存在着设备占地面积大、前期投入成本高、操作繁琐和成品质量不稳定等不足。随
着生物制药行业的发展, 对生物合成技术的要求也越来越高。以往传统的批次生物加工方法已
经不能满足当今社会对于高产量、低污染的要求, 批次加工向连续生物加工转变已成为工业生
产的发展趋势[1]。连续生物加工概念于 30 多年前提出, 是指利用连续的物料流动通过各种单元
操作达到一个稳定状态, 同时生产质量均一产品的过程[2]。由于潜在优势众多, 连续生物加工在
生物制药行业的应用日益广泛[3]。
1 连续生物加工的研究进展及应用现状
1.1 连续生物加工的研究进展
过去的 10 多年里, 治疗用蛋白药物尤其是抗体相关产品的市场已经发生了显着的变化, 生物医
药市场增长率每年超过 10%[4,5,6]。对药效要求的提高以及个性化用药趋势的发展都导致药物
的产量降低[7]。重磅新药品种研发难度的增加以及生物仿制药发展带来的竞争增大了生产商的
成本压力[6,7,8,9,10]。此外, 制药公司为向新兴市场提供患者可负担得起的药物进一步增强了对
高效生产过程的需求[11]。
据市场调研公司 Evaluate Pharma 预测, 2018 年全球处方药销售额将达到 8 850 亿美元, 全球药品
研发支出预计达到 1 490 亿美元。未来生物制药行业充满机遇, 因此对生产过程也就有了更高的
要求[12]。为保持或加强市场地位, 生物制药工业将依靠低成本和灵活的生产设施以适应市场发
展。与批次加工系统相比, 利用连续生物加工的系统具有降低制造成本、简化制造设备规模、
改善产品质量以及再生和标准化终产品等明显的优势[13]。其中最大的优势是增加了设备灵活
性和降低了成本。生产规模上的灵活性是指可生产包含大批量和小批量药物在内的广泛产品组
合[14]。Walther 等[15]指出:相对于传统的批次加工, 连续生物制造过程可以降低 55%的成本, 例
如利用连续生物加工技术生产非单克隆抗体产品, 运营成本可从批次处理的每克 1 230 美元降到
每克 250 美元。Hammerschmidt 等[16]指出:使用标准的批次过程生产单克隆抗体, 色谱纯化一、
二期的总成本为 5 500 万美元, 而使用基于连续沉淀纯化的连续过程时, 色谱纯化一、二期的总
成本花费仅为1 600 万美元, 成本降低了 70%以上。连续生产的大部分成本优势来自于更少的生
产设备和占地面积的投入。较小的生产规模有利于提高容量利用率、减少产品转换、简化生产
放大过程[17]。表1总结了批次生物加工与连续生物加工的优缺点。
表1 批次生物加工与连续生物加工的比较 Table 1 Comparison of batch bioprocessing and
continuous bioprocessing
连续生物加工目前还处于探索阶段, 从批次加工到准连续加工再到连续加工是一个渐进、探索
的过程。在未来, 为了降低成本和提高生产力, 小规模的综合连续加工步骤可以作为当前批次加
工的一种替代方案。而对于一些中小企业而言, 将原传统批次加工生产完全转换为连续生物加
工, 需要开发全新的上游加工流程和下游单元操作设备, 投入较大[14]。因此, 采用半连续生物加
工是探索连续生物加工阶段的一个较好选择。Pollock[21]提出了一种综合实验方法和模型, 用于
评估半连续色谱法获取单克隆抗体在临床和商业生产领域的应用潜力, 过渡方法可以是连续的
上游处理结合传统的批次下游处理, 也可以是完整的连续下游处理与批次的上游处理整合。早
在1995 年, Yamane 等[22]就将半连续的部分流程整合到批次加工系统中, 用于种子的培养和生
产。采用连续上游加工是为了消除潜在的可以限制细胞生长和生存能力的有毒代谢产物, 维护
恒定的营养水平, 不仅可以减小对敏感细胞压力, 且除去发酵液中不稳定的蛋白质可以消除种子
退化的风险。
1.2 连续生物加工的应用现状
上游连续加工已在单克隆抗体等生物制品的生产中推广应用。Rodriguez 等[23]利用上游连续加
工生产干扰素, 采用的连续灌注法在改善了产品质量的同时也缩短了培养时间, 降低了抑制浓度,
由此提高了生产力。Luttmann 等[14]将一个完整的连续下游加工整合到原有的批次循环上游过
程, 组成半连续生物加工过程, 以毕赤酵母作为宿主系统生产疟疾疫苗, 取得较好的成效。辉瑞
公司利用连续和半连续培养工艺生产抗血友病药物重组抗血友病因子ReFacto AF 和重组人凝血
因子IX, 结果表明连续加工过程不但增加了设备的操作灵活性, 还确保了细胞系的遗传稳定性
[24]。
利用连续生物加工生产单克隆抗体、非单克隆抗体、治疗蛋白、重组细胞、干细胞、凝血因子
以及疟疾疫苗等药物方面的尝试, 对未来连续生物加工的技术成熟和全面商业运用提供了经
验。Castilho[25]通过灌注细胞培养生产重组治疗蛋白的过程探索了连续生物加工的整合过
程。Jungbauer[26]介绍了生物制药的下游加工过程中的相关装置, 为实现工业化应用提供指导和
借鉴, 图1~3 为生物制药连续下游加工的流程及其相关设备。图1显示细胞分解后经连续的重
折叠, 纯化修正获得重组蛋白质的生产流程。图2, 3 是重组蛋白连续的下游离心设备及过滤设
备, 通过连续的离心和过滤处理, 能进一步提高重组蛋白生产的效率及灵活性。图2中箭头表示
溶液的流向, 弯曲的箭头和虚线分别表示自旋方向和自旋轴。
图1 重组蛋白质生产下游加工的总流程 Fig.1 General process of downstream processing for re-
combinant protein
图2 用于重组蛋白生产下游加工的典型离心设备 Fig.2 Typical centrifuge configurations used in
down-stream processing of recombinant protein
摘要：
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生物制药行业中连续生物加工的应用综述 摘 要： 近年来, 连续生物加工备受各界关注, 在生物制药等领域中的应用越来越广泛。阐明连续生物加工技术在生物制药领域中的发展历程、进展及其在单克隆抗体等产品生产中的应用, 对于生物制药发展具有重要的指导意义和参考价值。分析连续生物加工相对于传统批次处理的优势和存在的问题, 以及未来在制药行业的机遇与面临的挑战, 可以为连续生物加工的研究和产业发展提供参考。克服连续生物加工技术的不足并充分发挥其优势, 对于生物制药等领域的发展具有重要意义。随着现代生物工业对灵活性和均一性等的持续追求, 连续生物加工必将在生物制药等生物技术领域发挥更大的作用。 Abs...
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作者：闻远设计
分类：其它行业资料
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