辐射诱导细胞衰老的机制研究进展

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辐射诱导细胞衰老的机制研究进展

来源：生命科学研究作者：尚书英;王建林

发布于：2020-04-22 共4323 字

　　细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第六篇

　　摘要：辐射诱导细胞衰老属于胁迫诱导的早熟性衰老。研究表明在外界应激条件下, 衰老

的细胞会出现肿胀、增殖减弱、周期受阻、β-半乳糖苷酶活性增强、p53-p21 和p16-RB 信号通

路以及调控衰老的 miRNAs 被激活等特点。本文综述了辐射诱导细胞衰老的过程, 并着重介绍

了细胞衰老的两条信号通路 p53-p21 和p16-RB 以及 miRNAs 对细胞的调控, 为进一步的基础研

究提供理论参考。

　　关键词：辐射,细胞衰老,信号通路,miRNAs

人类可能因治疗、诊断、职业和意外事故而暴露在辐射中。辐射会对活细胞和组织造成损伤,

这种损伤程度取决于辐射剂量、辐射时间、辐射后的时间间隔以及各个系统对辐射的敏感性等

因素。由于辐射被认为是最重要的生物效应, 因此该领域的研究主要集中于辐射对 DNA 的影响

[1]。研究表明辐射对人体的损伤主要表现在两方面, 一是直接作用:辐射释放的能量直接作用于

生物大分子, 使DNA 受损断裂为单链或双链;二是间接作用:辐射引起原子和分子的电离和激发,

导致自由基大量产生, 破坏生物大分子, 从而活化细胞内的信号分子或激活细胞信号通路, 最终

导致细胞生物学行为改变[2]。有研究发现辐射会引起大脑的学习和记忆功能受损, 其损伤机制

可能是突触结构受损[3]。对神经元突触的可塑性研究发现, 辐射可引起脑功能和组织结构发生

改变, 使突触结构受损、神经元变性、神经递质代谢出现紊乱[4]。辐射会致使 DNA 损伤积累以

及DNA 修复效率降低, 最终出现细胞衰老或凋亡[5]。近年来, 有关辐射引起细胞衰老的机制研

究少有报道, 但有研究发现暴露在电离辐射中容易引起阿尔茨海默病等相关的神经退行性疾病

[6]。因此, 研究辐射诱导细胞衰老的机制可为相关神经退行性疾病的诊疗提供一定的理论指

导。

辐射会导致细胞产生活性氧 (reactive oxygen species, ROS) , 从而对 DNA、蛋白质、脂质的结构

和功能造成损伤[7], 引起代谢和功能的改变, 最终导致细胞衰老或凋亡。在生物大分子中, DNA

被认为是辐射诱导细胞损伤最关键的分子靶点。辐射致使 DNA 双链断裂 (double-strand breaks,

DS-Bs) , DSBs 有效地触发一系列细胞反应, 即DNA 损伤反应, 为了确保快速检测和修复 DSBs,

机体会启动衰老或凋亡程序清除受损的 DNA。辐射诱导细胞衰老伴随着一系列特征, 其中包括

β- 半乳糖苷酶 (senescence-associatedβ-galactosidase, SA-β-gal) 阳性表达量增加、活性氧含量增

加、细胞周期相关蛋白 (RB、p53、p21 等) 和一些表型分泌因子 (IL-8、IL-12 等) 表达量的增加

(图1) 。其涉及的衰老机制复杂, 关联许多信号通路。但无论通过哪条通路激活, 诱导细胞衰老

的信号最终都由p53-p21 通路和 p16-RB 通路执行。此外, 最新研究报道, miRNAs 也参与细胞衰

老的复杂调控。

　　 1　p53-p21 信号通路

辐射通过线粒体或细胞膜上的NADPH 氧化酶 (NADPH oxidases) 增加细胞内 ROS 的水平, 进而

通过 ATM/CHK2-p53-p21 通路诱导细胞衰老[8]。DSBs 由变性共济失调(ataxia telangiectasia

mutated, ATM) 识别, 其依赖于DNA 损伤应答(DNA damage response, DDR) 功能来调节体内氧

化应激, 被认为是细胞衰老的驱动因素[9,10]。DDR 包括激活传感器激酶如ATM 和ATR, 形成

DNA 损伤位点, 如组蛋白变异体H2A.X (γH2A.X) 、p53 结合蛋白 (53BP1) 和其他的DNA 损伤

灶, 激活细胞周期检查点如p53 蛋白。p53 对细胞周期 G1 监测点的调控主要由 p21 介导, 细胞衰

老与细胞周期阻滞密切相关。有研究表明, 在p21 缺失的人微血管内皮细胞中可以阻止由RAS

诱导的细胞衰老[11]。而活化 p21 可抑制周期蛋白依赖性激酶 2 (cyclin-dependent protein kinase

2, CDK2) 与周期蛋白 E (cyclin E) 复合物的结合, 进一步抑制视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,

RB) 的磷酸化。细胞周期由 G1 期向S期的转化依赖于RB 的超磷酸化, 而RB 的低磷酸化会抑

制性地结合E2F 转录因子, 最终导致细胞周期阻滞[12,13]。有人在研究辐射诱导内皮细胞衰老

时发现, 用ATM 抑制剂处理细胞, p53 和MDM2 的表达受到抑制, 而且该抑制剂对 p21 的表达也

有一定的抑制作用;当用抗氧化剂处理辐射后的细胞时发现衰老细胞明显减少[14]。该结果表明

辐射诱导的细胞衰老主要是由于 ROS 的产生进一步激活了 p53-p21 信号通路。

　　 2　p16-RB 信号通路

辐射会导致细胞内 p16 表达上升[15], 进而调节pRB-E2F 通路。目前发现 p16 基因主要通过两条

途径起调控作用:一条是表达p16 蛋白, 这条途径主要通过抑制细胞增殖进程的 p16-cyclinD-

CDK4/CDK6-RB 通路发挥作用;另一条是 p16 基因的可变读框 (alterative reading frame, ARF) , 其

转录为p14ARF 蛋白 (ARF 在鼠细胞中为 p19ARF) , 通过激活 p53-p21 通路使细胞停滞在G1 期

和G2 期[16]。p16 又被称为周期蛋白依赖性激酶抑制因子 1, 是CDK4 和CDK6 等周期蛋白依赖

性激酶的抑制剂。p16 被激活会导致视网膜母细胞瘤的磷酸化(pRB) 失活, 处于低磷酸化形式的

RB 与转录因子 E2F 结合, 进而控制细胞的周期进程[17,18]。细胞周期阻滞通过 RB 家族

(pRB、p107 和p130) 和细胞核中的 E2F 结合而形成。此外, 研究表明 p16-RB 通路与促分裂原

活化的蛋白激酶 (mitogen activatedprotein kinase, MAPK) 协同诱导活性氧的产生, 进而激活蛋白

激酶 C (protein kinase C, PKC) , 而后者又可反过来促进ROS 的产生, 这导致 ROS 与PKC 之间形

成正反馈环, 进一步使细胞周期阻滞。在 MAPK 信号通路中, p38 对p16 的调节是由 HMG 转录

因子 HBP1 (HMG-box transcription factor 1) 介导的[19]。HBP1 是一个细胞调控因子, 研究表明

HBP1 作为转录抑制因子参与细胞周期调控和肿瘤抑制[20]。p38 信号通路被激活后会引起下游

HBP1 与其特异性位点结合, 使HBP1 磷酸化, 导致细胞周期 G1 期停滞[21]。之前的研究发现,

不管在体内还是体外, 造血干细胞暴露于电离辐射中会衰老, 且其中的 p38、p16 表达水平以及

ROS 含量都会升高[22]。近期, 有关电离辐射诱导神经干细胞衰老的研究发现, 细胞每隔3代接

受高剂量辐射处理后, 其衰老程度加剧, 且衰老相关基因 (p16、Bim1) 也明显增加[23]。在接受

全脑放射治疗的患者中, 人们发现照射后的原代血管内皮细胞出现了早衰的现象, 且获得衰老相

关的分泌表型, 即促炎因子和趋化因子上调, 这些微环境的变化进一步影响神经元的生物学功能

[24]。

　　 3　miRNAs 参与辐射诱导细胞衰老的调控

miRNAs 作为一种调控因子, 在细胞衰老以及衰老相关的疾病中起重要作用。外界环境的刺激会

改变 miRNAs 的表达水平, 其涉及的机制可能与染色质重塑和 DNA 甲基化有关。辐射后差异表

达的miRNAs 可调节细胞内在的辐射敏感性, 特别是辐射的遗传反应机制。大鼠辐射两周后血

清中miR-144-5p、miR-144-3p、miR-142-5p 和miR-19a-3p 的表达水平明显上调, 但这些miR-

NAs 在辐射后的肺中未检测到[25];miR-96-5p 和miR-873-3p 参与辐射过程中产生 DNA 双链断

裂的靶基因的调控[26]。有研究报道辐射诱导人非小细胞肺癌细胞的早衰与miRNA-34a 的表达

有关, 而且miR-34a 对细胞衰老的影响与c-myc 的表达水平显着下调有关, 沉默c-myc 会增加

miR-34a 的表达, 表明在辐射诱导的衰老中 miR-34a 的功能可能与靶向调控 Myc 有关[27]。在辐

射处理的人脐静脉内皮细胞 (human umbilical vein endothelial cells, HUVECs) 中, 过表达miR-494

或miR-99b 会增加SA-β-gal 的表达, 增加G1 期阻滞, 同时出现组蛋白 H2AX 的磷酸化以及 RB

低磷酸化。相反, 抑制miR-494 或miR-99b 会降低 SA-β-gal, 降低 G2 期阻滞, 激活 caspase-3 和

caspase-7。这些结果表明 miR-494 或miR-99b 会影响辐射引起的细胞衰老[28]。在辐射引起的

人成纤维细胞老化中, 沉默信息调节因子 4 (silence information regulator-4, Sirt4) 的表达明显增

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辐射诱导细胞衰老的机制研究进展来源：生命科学研究作者：尚书英;王建林发布于：2020-04-22共4323字　　细胞衰老论文（8篇无删减范文）之第六篇　　摘要：辐射诱导细胞衰老属于胁迫诱导的早熟性衰老。研究表明在外界应激条件下,衰老的细胞会出现肿胀、增殖减弱、周期受阻、β-半乳糖苷酶活性增强、p53-p21和p16-RB信号通路以及调控衰老的miRNAs被激活等特点。本文综述了辐射诱导细胞衰老的过程,并着重介绍了细胞衰老的两条信号通路p53-p21和p16-RB以及miRNAs对细胞的调控,为进一步的基础研究提供理论参考。　　关键词：辐射,细胞衰老,信号通路,miRNAs人类可能因治疗、诊断、...

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