Th亚群的特点、分化效应机制及其应用综述

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Th 亚群的特点、分化效应机制及其应用综述

来源：巴楚医学作者：唐洁,蒲姝陶

发布于：2021-01-15 共8577 字

　　摘　　　　　要：辅助性 T淋巴细胞是机体免疫系统的重要组成部分，由来源于胸腺的 CD4+纯

真T细胞，在不同强度抗原刺激、不同细胞因子以及其他一些内环境因素的共同作用下，进一

步分化出的多个功能亚群的混合体。这些功能亚群根据其激活所需的特异性转录因子、表达的

不同细胞因子和归巢受体而定义。它们在机体感染、炎症反应、肿瘤、自身免疫性疾病以及过

敏性疾病的发生发展中发挥重要的调节作用。本文将就辅助性 T淋巴细胞亚群的分化机制、临

床意义做一综述。

　　　关键词：辅助性 T淋巴细胞亚群; 分化机制; 临床意义;

辅助性 T(T helper,Th）淋巴细胞亚群是机体适应性免疫系统的关键组分，包括了在分子特征、

产细胞因子、效应功能及组织分布上有所差异的一群细胞[1]。Th 亚群细胞由胸腺 CD4+Na6ve

T细胞（纯真 T细胞）在不同强度抗原刺激因素、不同内细胞因子及转录信号等诱导作用下进

一步分化而来，并根据分化过程中激活的转录因子、表达的不同细胞因子和归巢受体而定义。

目前研究较多的 Th 亚群主要是 Th1、Th2、Th17、Treg、Th22、Th9 和T滤泡辅助细胞（T

follicular helper,Tfh）亚群[2,3]。Th 细胞亚群是机体免疫系统重要的调节器，在适应性免疫调

节反应中，它们既参与细胞毒性细胞免疫应答调节，又介导 B细胞依赖性抗体的产生，还能与

固有免疫系统组分相互作用。研究显示，与树突状细胞（dendritic cell,DC）接触进而产生的细

胞因子决定了 Th 细胞亚群的分化方向[4]。Th 细胞亚群是宿主免疫防御的关键因素，也是免疫

介导疾病的主要驱动分子，其通过产生一系列细胞因子，参与感染、炎症、过敏性疾病、自身

免疫性疾病以及肿瘤等疾病的发生发展[2,5,6]。

细胞因子决定了 Th 亚群的分化方向，而分化的亚群细胞通过产生不同的细胞因子参与疾病进

展；各亚群之间保持平衡维持了机体健康状态，失衡则将导致疾病状态[6]。本文将就 Th 亚群

特点、分化机制、效应机制及其与临床疾病的关系进行综述，以期了解 Th 细胞亚群的临床价

值。

1 　、Th 细胞亚群的分化机制

　　 1.1 　、Th1 细胞

白细胞介素（interleukin,IL)-12 是Na6ve T 细胞向 Th1 分化的关键因子，γ干扰素（interferon

gamma,IFN-γ）也同样发挥了重要的作用，并且 IFN-γ 还在消除 IL-12 促分化极化，维持亚群数

量平衡方面发挥了作用[7]。机体感染细菌、真菌和病毒，均可诱导 Na6ve T 细胞分化为 Th1。

在DC 细胞吞噬病原体后提取和递呈抗原肽给 T细胞时，即产生和分泌 IFN-γ 和IL-12，二者调

动和协调机体固有免疫和适应性免疫应答反应的同时，也促使 Na6ve T 向Th1 细胞分化。最

初，Th1 的分化主要依赖 DC 分泌的 IFN-γ 和IL-12，分别通过 STAT 1 和STAT 4 信号转导和转

录因子通路介导实现。随后，分化出的 Th1 细胞在上述细胞因子及其胞内信号通路作用下，激

活调节转录因子 T-bet 进而产生大量的 IFN-γ，二者相互作用的正反馈调节环路，产生 Th1 分化

的级联放大效应[8]。在 Th1 分化后期，借助IL-12/STAT 4 信号通路，Th1 细胞膜表面 IL-18Rα

受体上调，进一步促进了 IFN-γ 的产生进而分化出更多的 Th1 细胞。上述通过细胞因子及其信

号通路促进 Th1 细胞分化的过程，是不依赖于 T细胞受体的，这种非抗原依赖的纯细胞因子效

应途径是Th1 分化的重要机制。Th1 主要产生 IFN-γ，通过活化巨噬细胞介导机体细胞免疫调

节。

　 1.2　、Th2 细胞

促使 Na6ve T 细胞向 Th2 分化的细胞因子是 IL-4，其通过 STAT 6 信号通路介导 Th2 细胞的分

化，主要受转录调节因子 GATA3 调控。这条控制细胞分化的信号通路也同 Th1 的STAT 1 和

STAT 4 信号通路一样，具有自我激活的正反馈调节效应，表现为 Th2 分化的级联放大反应

[9]。当DC 细胞表达配体Jagged-1 时，就会触发 Na6ve T 细胞产生 IL-4。此外，研究发现，被

蠕虫感染的动物肠道中的肥大细胞和巨噬细胞，以及肺上皮细胞均能产生 IL-25，其能进一步

诱导动物Na6ve T 细胞产生 IL-4，进而引发Th2 极化[10]。Th2 细胞可以产生 IL-4、IL-5 和IL-

13，前两者可诱导趋化、激活嗜酸性粒细胞和肥大细胞，进而导致组胺、前列腺素、白三烯等

炎症因子的触发和释放，这些炎症因子作用于局部使血管扩张和渗漏、支气管收缩以及肠蠕动

增强，即发生过敏反应，此种类型的过敏反应又称为即时超敏反应。即时超敏反应对于消除肠

道蠕虫非常重要，实际上蠕虫卵能够强烈的诱导 Th2 分化[11]。Th2 也参与机体变态反应和过

敏反应，例如哮喘和过敏。

1.3　、Th17 细胞

Th17 细胞系是近年来发现的独立于Th1 及Th2 以外的新T细胞亚群，由 Na6ve T 细胞在 IL-6

和转化生长因子（transforming growth factor,TGF）-β 作用下分化而来，该过程主要受

STAT3、Smad 信号通路和视黄酸受体相关孤儿受体 RORγt 等转录因子调控[12]。此外还有其

他一些细胞因子参与调节 Th17 的生成，如IL-1β、TNF-α 能够增强IL-6 和TGF-β 对Th17 的促

分化作用，IL-23 也在 Th17 的增殖和维持方面发挥了正向作用[13]；与此相反，Th1、Th2 产生

的细胞因子如IFN-γ 和IL-4 以及其他一些 STAT1 激活途径生成的细胞因子如IL-27，均能抑制

Th17 的分化。Th17 亚群本身以分泌 IL-17 家族细胞因子（主要是 IL-17A 及IL-17F）为特点，

同时也能产生 IL-22 和粒细胞巨噬细胞刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating

factor,GM-CSF），后者对中性粒细胞和单核细胞有趋化效应。

　　 1.4　、Treg 细胞

Treg 细胞即调节 T细胞（the regulatory T cell），由 Na6ve T 在TGF-β 单独诱导作用下，主要通

过转录因子 Foxp3 调控分化而来。Treg 和Th17 两个亚群相互对抗，若TGF-β 和IL-6 同时存

在，Treg 分化受抑，Th17 会成为优势亚群。对Treg 的免疫识别研究显示，Treg 细胞强表达

CD4，同时表达 CD25、CD127low 和胞浆Foxp3，可以利用这些胞内外标志物对其识别和研究

[14,15]。Treg 细胞的稳定性受其来源影响，一般来源于胸腺的 Treg 细胞较为稳定；而来源于

外周血经 TGF-β 诱导而来的 iTreg 稳定性欠佳。Treg 的功能主要是维持免疫耐受，它可以通过

细胞间接触，释放如 IL-10、TGF-β 等抑制性细胞因子的方式抑制效应 T细胞及抗原递呈细胞

的功能，从而发挥免疫抑制效应[14,15]。机体的 Treg 和Th17 保持着动态平衡以维持机体免疫

自稳。

　 1.5　、Th22 细胞

Th22 是在对IL-22 来源细胞的研究中发现的新CD4+T 细胞亚群，起初被认为是 Th17 的一个分

支群，但实际上Th22 是不同于 Th17 的一个独立亚群。一项对 Th22 和经典的Th17 转录组比对

分析结果表明，二者有超过600 个差异基因表达，Th22 “转录组与以往被描述为致病性

Th17”细胞高度相似，以高表达 IL-23R、STAT4 和T-bet 等致病相关基因为特点，而经典的

Th17 “则与过去所谓的非致病性 Th17”类似[16]。IL-22 是IL-10 因子家族成员，通过作用于皮

肤、呼吸道及消化道上皮细胞介导机体的皮肤粘膜屏障抗感染效应。过去普遍认为IL-22 主要

由Th17 细胞产生，但Duhen 等[17]在一项人类皮肤免疫的研究中发现，一群大量产生 IL-22 但

不产生 IL-17 的非Th17 细胞，即 Th22 细胞。上述研究均证实Th22 细胞群的独立性。Th22 的

诱导因子也是 TGF-β 和IL-6，但Na6ve T 细胞发育为Th22 还是 Th17 主要由 TGF-β 和IL-6 的

相对浓度决定。在高浓度IL-6 和低浓度TGF-β 环境下，Na6ve T 细胞更易分化为 Th22，反之

则为 Th17。借助IL-22、IL-13、TNF-α 以及皮肤归巢受体 CCR10 等细胞因子的产生，Th22 主

要在调节皮肤稳态，参与呼吸道、消化道等腔道免疫保护，以及调控上皮组织免疫相关炎症中

起作用[18]。

　 1.6 　、Th9 细胞

Th9 细胞是一群以产生细胞因子 IL-9 为主要特点的辅助 T细胞亚群，于 20 世纪 80 年代末首次

被报道[19]。Th9 的体内诱导机制复杂，目前仍不十分明确，但体外实验显示，Th9 主要由

Na6ve T 细胞在 TGF-β 和IL-4 的作用下诱导分化而来，但仅有一小部分细胞对此种诱导敏感，

因此Th9 细胞群数量极少[20]。在仅有TGF-β 或IL-4 存在的情况下，Na6ve T 细胞分化为 Treg

或Th2；而当二者同时作用于 Na6ve T 细胞时，IL-4 通过负调节 FOX3 转录因子抑制Treg 分

化，TGF-β 又抑制Th2 亚群分化，在同时抑制Treg 和Th2 分化机制下，Th9 分化得以实现

[21]。也有研究发现，有部分 Th2 通过自我关闭IL-4 的表达而转化为 Th9，这说明 Th2 与Th9

之间有着某种潜在的联系[22]。与前述辅助性 T细胞亚群都有明确的诱导信号通路不同，目前

尚未发现 Th9 转化相关特异性信号通路，故推测 Th9 的转化是多条信号通路叠加参与的结果。

目前已明确肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor,TNFR）超家族的共刺激分子，如

Ox40、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid-induced tumor necrosis factor

receptor,GITR）和死亡受体（death receptor,DR)3 等参与了 Th9 的诱导分化过程[23]。

1.7 　、Tfh 细胞

T滤泡辅助细胞（T follicular helper cells,Tfh）是一种特殊类型的CD4+T 细胞，在生发中心反

应中发挥维持 B细胞记忆和辅助 B细胞产生抗体的作用。Tfh 细胞主要特点为表达 CXC 趋化因

子受体（CXC chemokine receptor,CXCR)5、诱导共刺激分子（induced costimulatory

molecules,ICOS）、程序化死亡因子（programmed death factor,PD)-1、Bcl-6 和IL-21[24]。Tfh

的分化受 Bcl-6、IRF4、c-Maf、Batf 以及 STAT3/5 等主要转录因子参与的复杂转录网调节，其

也可由其他效应 T细胞转化而来，例如在病毒感染期间 Th1 细胞就可转化为 Tfh 细胞[24,25]。

效应 T细胞转化为 Tfh 的具体机制尚不清楚。

　 2、Th 细胞亚群功能与临床疾病

　　 2.1 　、Th1/Th2

Th1、Th2 功能细胞亚群是最早被描述的辅助性 T细胞亚群，在过去的数十年里得到了较为充

分的研究。Th1 主要参与细胞免疫调节，通过产生高水平的 IFN-γ，参与吞噬细胞的活化，通

过调理吞噬作用以及补体固定抗体，在机体抗病毒或胞内病原微生物感染以及消除肿瘤细胞中

发挥用。此外 Th1 也介导机体炎症反应和迟发型超敏反应，与一些自身免疫疾病，如自身免疫

性脑炎和机体慢性炎症反应，如胶原相关关节炎和炎症性肠病有关[26]。Th2 主要介导体液免

疫调节，通过促进抗体的产生对抗胞外病原体（如寄生虫感染），并在过敏反应的发生发展以

及异种移植和妊娠过程中的免疫耐受方面发挥作用。Th1 主要通过产生 IFN-γ 发挥其生理功

能，Th2 则主要产生 IL-4 发挥效应。生理情况下二者相对稳定，受到相互抑制和自分泌的转录

和信号因子的调节。病理情况下稳态打破，表现为某亚型优势参与疾病发展。

在病毒感染性疾病中，HBV 感染所致慢性肝炎、活动性肝炎后肝硬化及慢性重症肝炎等情况

下常表现为 Th1 亚群优势[27]，而 HCV 隐匿性感染和 HIV 感染后 AIDS 进展后期则以 Th2 应答

为主[28,29]。在细菌性脓毒血症患者中，表现为 Th2 优势应答的患者临床进展更快、死亡率更

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Th亚群的特点、分化效应机制及其应用综述来源：巴楚医学作者：唐洁,蒲姝陶发布于：2021-01-15共8577字　　摘　　　　　要：辅助性T淋巴细胞是机体免疫系统的重要组成部分，由来源于胸腺的CD4+纯真T细胞，在不同强度抗原刺激、不同细胞因子以及其他一些内环境因素的共同作用下，进一步分化出的多个功能亚群的混合体。这些功能亚群根据其激活所需的特异性转录因子、表达的不同细胞因子和归巢受体而定义。它们在机体感染、炎症反应、肿瘤、自身免疫性疾病以及过敏性疾病的发生发展中发挥重要的调节作用。本文将就辅助性T淋巴细胞亚群的分化机制、临床意义做一综述。　　　关键词：辅助性T淋巴细胞亚群;分化机制;临床意义...

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