SOX9不同水平对软骨细胞分化的影响研究

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SOX9 不同水平对软骨细胞分化的影响研究

来源：中国组织工程研究作者：杨爽,闫景龙

发布于：2021-12-15 共14981 字

　　摘　　　　　要：背景：软骨细胞是软骨修复工程种子细胞的来源，软骨细胞分化与软骨内骨化

密切相关，软骨内骨化是必不可少的骨骼发育过程。SOX9 对软骨细胞调控起着重要作用。目

的：综述 SOX9 在不同水平对软骨细胞分化的调控机制的最新研究进展。方法：应用计算机检

索CNKI、Pub Med 及万方医学数据库从建库至 2020 年12 月发表的相关文献，中文关键词

“为软骨，软骨细胞，SOX9 基因表达调控，转录后调控，蛋白质加工，翻译后修饰，功能伙

” “伴；英文关键词为 Cartilage,chondrocyte,posttranscriptional regulation,posttranslational

modification,SOX9,transcriptional regulation,Gene Expression Regulation,SOX9 Transcription

Factor”。最终纳入 61 篇符合标准的文献进行综述。结果与结论：在基因、RNA 和蛋白质水平

上参与 SOX9 调控的关键机制已经被发现，通过 SOX9 关键因子作用可以直接或间接促进软骨

细胞成骨生长，有正向促进，也有反向抑制，以及各因素之间相互作用。SOX9 是软骨细胞分

化及促进软骨形成的关键因子；通过系统分析 SOX9 在不同水平调控的分子机制为软骨组织工

程化提供理论基础，可以更快实现软骨疾病的临床治疗应用。

　　　关键词 :　　　软骨;软骨细胞; SOX9;基因表达调控;转录;细胞分化; mRNA;骨关节炎;

　　 Abstract： BACKGROUND: Chondrocytes are the source of seed cells for cartilage repair

engineering. Chondrocyte differentiation is closely related to endochondral ossification, which is an

essential for bone development. SOX9 plays an important role in the regulation of

chondrocytes.OBJECTIVE: To review the latest research progress in the regulatory mechanism of

SOX9 on chondrocyte differentiation at different levels.METHODS: A computer search was

conducted for the relevant literatures published in CNKI, WanFang, and PubMed until December

2020. The key words were “cartilage, chondrocyte, regulation of SOX9 gene expression,

posttranscriptional regulation, protein processing, posttranslational modification, functional partner” in

Chinese and “cartilage, chondrocyte, posttranscriptional regulation, posttranslational modification,

SOX9, transcriptional regulation, gene expression regulation, SOX9 transcription factor“ in English,

respectively. Finally, 61 eligible articles were included for further review.RESULTS AND

CONCLUSION: The key mechanisms involved in SOX9 regulation at the gene, RNA, and protein

levels have been discovered. The SOX9 key factors can directly or indirectly promote osteogenic

growth of chondrocytes, either positively or negatively, or even due to the interaction between various

factors.SOX9 is a key factor in chondrocyte differentiation and chondrogenesis. By systematically

analyzing the molecular mechanism of SOX9 regulation at different levels, the theoretical basis for

cartilage tissue engineering can be provided, to accelerate the clinical treatment and application in

cartilage diseases.

　　 Keyword： cartilage; chondrocytes; SOX9; gene expression regulation; transcription; cell

differentiation; mRNA; osteoarthritis;

0、引言 Introduction

软骨是脊椎动物中一种独特且必不可少的组织，由独特的细胞类型软骨细胞构建和维持。

软骨细胞和成骨细胞等其他细胞来源于骨骼干细胞的分化作用，软骨形成是关节软骨形成过程

中的一个关键过程，始于骨髓间充质干细胞的凝结[1]。根据谱系特征，软骨细胞进行早期分

化，以建立构成胚胎初级骨架的软骨原基[2]，然后它们将这些组织重塑成生长板或永久软骨。

生长板是确保骨骼伸长和软骨逐渐被骨骼替代的临时结构，它们是由一层一层的软骨细胞按顺

序分化而成的，早期细胞呈柱状增殖，晚期成熟为肥大前期细胞和肥大细胞，后者最终死亡或

参与软骨内骨化成骨细胞转分化。在关节、呼吸和听觉系统，软骨细胞成熟为静止、低合成代

谢细胞，从而确保软骨在一生中保持永久的稳态。精细的分子网络用于控制软骨细胞的规格和

分化[2,3,4]，它们通过特定的转录因子组在基因水平上调节其作用，SOX9 是其中的关键转录

因子[5]。

SOX9 属于一个由 20 个SRY 相关的 HMG 盒蛋白(SOX)组成的家族，SOX9 最初在间充质

干细胞中表达，分化为软骨细胞和成骨细胞，其早期表达对于软骨和骨骼的进一步发育至关重

要。虽然它在软骨生长板的肥大软骨细胞中受到抑制，但在整个生命过程中，仍在健康关节软

骨的永久软骨细胞中表达。SOX9 是软骨形成所必需的，它确保软骨细胞谱系的定型，是促进

细胞存活并转录激活许多软骨特异性结构成分和调节因子的基因。当SOX9 基因本身或周围的

基因杂合突变时会导致早期致死性的人类骨骼畸形综合征(campomelic dysplasia,CMPD)[6]，因

此全世界的研究人员都在努力研究 SOX9 在软骨形成中的许多作用和调控。SOX9 发挥其功能

并受到其分子基因 RNA 和蛋白质水平等的调节，因此文章将不同水平对于 SOX9 调控以及其

对软骨细胞分化的影响进行综述和展望。

　 1　、资料和方法 Data　and　methods

　　 1.1　、文献检索与筛选要求

应用计算机检索 CNKI、Pub Med、万方医学数据库建库至 2020 年12 月收录的有关软骨细

胞和 SOX9 “调控相关文献，中文关键词为软骨，软骨细胞，SOX9 基因表达调控，转录后调

”控，蛋白质加工，翻译后修饰，功能伙伴；英文关键词

“为Cartilage,chondrocyte,posttranscriptional regulation,posttranslational

modification,SOX9,transcriptional regulation,Gene Expression Regulation,SOX9 Transcription

Factor/genetics”，进行全文检索。

1.2 　、纳入与排除标准

纳入标准：(1)在软骨细胞谱系中依靠 SOX9 作用和调控的相关研究；(2)入选文献摘要内容

与SOX9 调控、软骨细胞高度相关；(3)文献类型为近5年发表的期刊论文、学位论文、综述及

经典文献。

排除标准：(1)与此次综述相关性不强的文献；(2)重复发表、内容陈旧的文献；(3)无法进

行详细资料和数据提供的文献。

　 1.3　、数据提取

以前文关键词分别组合检索，共检索到文献 234 篇，排除与研究无关及内容陈旧、重复的

文献，最终纳入符合标准的 61 篇文献进行综述。文献检索流程图见图 1。

　　 2　、结果 Results

　　 2.1 　、SOX9 的特点

由于发现 SOX9 与骨骼畸形综合征之间的联系，这引发了大量学者对其的研究工作。研究

表明SOX9 在发育软骨中从成骨祖细胞阶段表达，并在软骨细胞中表达，SOX9 对确保成人关

节软骨的维持和功能至关重要；SOX9 是软骨细胞分化的基础，通过转录激活许多建立和维持

健康软骨所必需的基因，并至少部分通过非转录作用因子和有利于非软骨细胞谱系的途径抑制

软骨细胞分化；SOX9 在其基因 RNA 和蛋白质水平上的调控涉及多种调控机制；这些机制的改

变可能是已检测到的SOX9 水平改变的基础，并可能显着导致骨骼畸形和变性疾病。

　 2.2 　、SOX9 在不同调控水平对软骨细胞分化调控机制

从SOX9 的发现到研究越来越细化，与其密切相关参与软骨细胞分化调控的信号传导途径

包括 wnt/β-catenin、转化生长因子 β、骨形态发生蛋白和 PKA 等[7,8,9,10]；正转录调节因子包

括Runx、Fox 家族等[11]。通过了解目前在不同水平分析 SOX9 作用机制的现状，从而了解其

与软骨疾病的联系。

2.3　、SOX9 调控的分子途径

多年来，多个团队使用不同的方法进行的结构和功能研究都认为，SOX9 作为转录激活因

子可以发挥其关键软骨生成功能的大部分功能。用于染色质免疫沉淀的全基因组高通量测序测

定法是对传统探测一个基因的 DNA 结合、报告基因和其他体外测定法的补充[5,12]。如

CHENG 等[13]研究表明SOX9 Ⅱ直接靶向编码关键软骨特异性细胞外基质成分例如型胶原，或

者是这些成分的调节剂(例如软骨素 4 ――的基因磺基转移酶)，以及软骨中的关键信号传导介

质(例如成纤维细胞生长因子受体 3)。染色质免疫沉淀实验和补充研究表明了 SOX9 结合了数千

个基因内和周围的增强子，这些基因中的许多基因不是由于一个或几个SOX9 结合的增强子，

而是由于它们在软骨中的特异性和高表达，是 SOX9 结合的增强子簇。TAKIMOTO 等[14]研究

发现 Aggrecan(Acan)基因(UE)上游10 kb 的先前鉴定的增强子可以在体内驱动软骨特异性报告

基因的表达。旁系转录因子 PAX1 和PAX9 差异地驱动UE。在发育中的脊柱中，PAX1/9 与

SOX9/5/6 在椎间质和纤维环中共表达，PAX1 沉默的纤维环细胞软骨化过程中观察到 Acan 显

着上调，而软骨中 PAX1 的持续表达显着下调了Acan。在 UE 中PAX1/9,SOX9 和SOX5/6 的协

同作用有区别地调节 UE 的反激活。MERKES 等[15]研究发现斑马鱼中EWS(尤因肉瘤断点区

域)的直系同源物 Ewsa 与软骨形成的主要转录因子 SOX9 相互作用，Ewsa 与SOX9 靶基因 ctgfa

和ctgfb 基因座结合，Ctgf 蛋白在 ewsa/ewsa 突变体的Meckel 软骨中上调，因此Ewsa 可以通过

抑制 ctgf 基因启动子的 SOX9 结合位点促进从 Meckel 软骨的肥大性软骨细胞向肥大性软骨细胞

的分化。由于尤因肉瘤在软骨细胞起源的骨骼组织中特异性发育，因此EWS 的这一新作用可

能为其发病机制提供了潜在的分子基础。OHBA 等[5,12]研究发现 SOX9 通过在成对的 DNA 识

别位点对上彼此同源并被3或4个核苷酸隔开而直接与软骨细胞基因组中的增强子结合。此

外，一小部分SOX9 基因组接触发生在广泛表达基因的近端启动子中，但没有SOX9 特异性

DNA 识别位点。因此，这些接触被认为涉及SOX9 与基础转录机制而不是与 DNA 的相互作

用，它们的功能结果可能是增强这些原本不依赖 SOX9 的基因的表达。SOX9 的确可以在不同

的细胞分化阶段和不同的软骨类型中作用于不同的基因和不同的增强子，以解释不同的基因表

达谱。

除了作为有效的转录激活因子外，SOX9 还具有其他转录活性，其中之一是抑制不需要的

基因，例如非软骨细胞或软骨细胞在不同分化阶段的标记基因。但是，迄今为止的关于染色质

免疫沉淀研究发现，SOX9 与活性增强剂和启动子有很强的联系，但与呈现转录抑制标记的基

因组区域却没有强大的联系。因此，目前倾向于使用间接机制，例如转录阻遏物的 SOX9 激

活。ZARET 等[16]提出软骨细胞中针对SOX9 提出的另一种转录活性是先驱因子的活性，即一

种结合浓缩的染色质并诱导软骨细胞分化时启动软骨特异性基因进行反式激活所必需的表观遗

传修饰的因子。该假设基于 SOX9 明确规定和维持软骨细胞谱系命运的绝对要求，但是，尚需

提供结论性数据来证明 SOX9 是否以及如何成为软骨形成的先驱因子。SOX9 在软骨细胞中具

有关键的非转录作用，例如，在骨骼生成开始时，间充质干细胞中 SOX9 和β-catenin 之间的竞

争对于确定软骨细胞和非软骨细胞的命运至关重要。SOX9 还可以与 RUNX2 相互作用，从而

抑制该RUNT 域转录因子在驱动软骨细胞末端成熟和成骨细胞分化中的关键作用[17]。这些非

转录机制可以解释 SOX9 的某些抑制活性。

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SOX9不同水平对软骨细胞分化的影响研究来源：中国组织工程研究作者：杨爽,闫景龙发布于：2021-12-15共14981字　　摘　　　　　要：背景：软骨细胞是软骨修复工程种子细胞的来源，软骨细胞分化与软骨内骨化密切相关，软骨内骨化是必不可少的骨骼发育过程。SOX9对软骨细胞调控起着重要作用。目的：综述SOX9在不同水平对软骨细胞分化的调控机制的最新研究进展。方法：应用计算机检索CNKI、PubMed及万方医学数据库从建库至2020年12月发表的相关文献，中文关键词“为软骨，软骨细胞，SOX9基因表达调控，转录后调控，蛋白质加工，翻译后修饰，功能伙”“伴；英文关键词为Cartilage,chon...

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