纤毛的生物学及纤毛病发病机制研究

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纤毛的生物学及纤毛病发病机制研究

来源：学术堂作者：周老师

发布于：2015-08-06 共2838 字

纤毛（也称鞭毛）是突出于真核细胞表面的一类在进化上很保守的细胞器，由纤毛膜、轴丝及

其底部的基体组成。纤毛广泛分布于原生动物及脊椎动物细胞表面，负责感受内外环境信号

以及驱动细胞运动。在哺乳动物特别是人类中，纤毛结构和功能的异常能导致多囊肾，神经

系统发育缺陷，听觉、嗅觉和视觉的衰退，呼吸道疾病和不育症等，这些疾病统称为纤毛

病，其发病率在 1/1000 左右。目前还没有治疗纤毛病的药物，所以对纤毛的生物学及纤毛病

的发病机制的研究是目前细胞生物学的一个热点。

纤毛是一类极性化细胞器，它的形成和解聚与细胞周期密切相关。当细胞退出有丝分裂，进

入静息期（G0 ）时，中心体迁移至细胞顶端，形成基体，随后微管在基体上组装形成纤毛。

细胞返回有丝分裂前，纤毛解聚，在 G1/S 阶段，纤毛完全消失，中心粒被释放，形成微管

组织中心促使纺锤体生成。纤毛的形成和解聚与细胞周期之间是否存在着因果关系目前还不清

楚，但由于纤毛中存在着与细胞周期相关的信号通路，通过改变纤毛的形成和解聚的速度然

后影响细胞周期的进程是可能的。以前的工作大多数集中在纤毛的形成机理上，潘俊敏教授

从2004 年就开始关注纤毛解聚的分子机理，发现了衣藻中类似 aurora 的蛋白激酶

CALK（Chlamydomonas aurora-likekinase ）和 kinesin-13（CrKin13 ）参与纤毛的解聚，并利用

反向鞭毛内运输机制（retrograde intraflagellartransport ）将纤毛解聚的产物由纤毛中运回

到细胞体[1~3]. 最近潘俊敏教授实验室在衣藻中筛选得到纤毛解聚突变体 fls1, 提出纤毛解聚分

为依赖 FLS1 的解聚阶段和不依赖 FLS1 的解聚阶段，该研究改变了纤毛解聚的传统理论[2].

单细胞衣藻是研究纤毛的经典模式生物，衣藻鞭毛解聚不仅发生在有丝分裂和减数分裂之前，

也可受外源信号（如NaPPi ）诱导。 fls1 突变体是通过插入诱变筛选得到，其基因编码一种蛋

白激酶。野生型鞭毛经 NaPPi 诱导3 h 后解聚消失，但 fls1 鞭毛此时仅缩短至全长的一半，

fls1 鞭毛完全解聚需要 4.5 h. 野生型鞭毛解聚的速度恒定为0.068 ?m/min, 而fls1 鞭毛的解聚分

为两个阶段，前 3 h 的解聚速度为 0.029 ?m/min, 3 h 后解聚速度恢复至0.077 m/min.

同样在有丝分裂前， fls1 的鞭毛解聚也表现为两个阶段，第一阶段鞭毛解聚速度仅为0.08 ?

m/min, 当鞭毛缩短至一半以后，解聚速度恢复至野生型水平，该突变体的有丝分裂周期也较

野生型延迟约 2 h. 基于上述分析，Hu 等人认为鞭毛解聚过程依据鞭毛长度分为两个阶段，

FLS1 在前一阶段的解聚中发挥功能[2].这些结果也表明通过改变纤毛解聚的速度来影响细胞周

期的进程是可能的。

FLS1 蛋白在结构上与哺乳动物细胞周期蛋白依赖性类似激酶 CDKL（cyclin-dependent kinase-

like ）亚家族相似，具有与 cyclin 结合的结构域。免疫荧光显示，FLS1 在鞭毛的基体附近有

聚集，在鞭毛内也有分布。当 NaPPi 处理5 min 或者正负配子混合 3 min,FLS1 即发生磷酸

化，而此时鞭毛还未观察到明显的缩短迹象，说明 FLS1 的磷酸化是对诱导解聚的初始信号做

出的响应。野生型胞体内激酶 CALK 在NaPPi 处理10 min 内即发生磷酸化，而在突变体 fls1

中CALK 在90 min 后鞭毛缩短至10 ?m 时才被磷酸化，说明 FLS1 可能作用于 CALK 的上

游。另一方面，野生型鞭毛缩短时， CrKin13 会立即被IntraflagellarTransport 运送至鞭毛参与

微管解聚，但是 1 h 后鞭毛缩短至6~7 ?m 时野生型鞭毛中部分 CrKin13 会发生磷酸化，从而

部分抑制CrKin13 的微管解聚活性。

在fls1 的鞭毛中， CrKin13 磷酸化的时间提前至 10min, CrKin13 的微管解聚活性提前得到抑

制。 FLS1 的缺失可能导致 CALK-HDAC6（histone deacetylase 6 ）和 CrKin13 两种途径对微管

解聚的贡献均被抑制，因而纤毛的解聚变慢。上述分析说明，鞭毛解聚的新调控因子 FSL1

既是鞭毛缩短时CALK 磷酸化的正向调控元件，也是 CrKin13 磷酸化的负向调控元件。

最近几年利用衣藻、利什曼虫、四膜虫和哺乳动物模型证明了CALK, aurora A, kinesin-

13（KIF2A），HDAC6 和NIMA（never-in-mitosis gene A）激酶的磷酸化在纤毛解聚中起到很

重要的调控作用[3~5]. 在FSL1 依赖型解聚的过程中， FSL1 的磷酸化可能受到来自细胞膜、纤

毛或细胞核的调控，然后活化微管去乙酰化酶 HDAC6, 磷酸化的 HDAC6 进入纤毛，去除微管

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纤毛的生物学及纤毛病发病机制研究来源：学术堂作者：周老师发布于：2015-08-06共2838字纤毛（也称鞭毛）是突出于真核细胞表面的一类在进化上很保守的细胞器，由纤毛膜、轴丝及其底部的基体组成。纤毛广泛分布于原生动物及脊椎动物细胞表面，负责感受内外环境信号以及驱动细胞运动。在哺乳动物特别是人类中，纤毛结构和功能的异常能导致多囊肾，神经系统发育缺陷，听觉、嗅觉和视觉的衰退，呼吸道疾病和不育症等，这些疾病统称为纤毛病，其发病率在1/1000左右。目前还没有治疗纤毛病的药物，所以对纤毛的生物学及纤毛病的发病机制的研究是目前细胞生物学的一个热点。纤毛是一类极性化细胞器，它的形成和解聚与细胞周期密切相...

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