组蛋白降解的影响因素研究综述
组蛋白降解的影响因素研究综述
来源：中国细胞生物学学报 作者：董君丽,张博文,徐楠,
发布于：2021-10-11 共13218 字
摘 要： 组蛋白是染色质的重要组成部分，其含量的高低显着影响着染色质高级结构的
形成、基因表达、DNA 复制等重要生命活动。蛋白质降解是组蛋白含量调控的重要机制，大
量研究表明，组蛋白的降解与其氨基酸残基的修饰方式有着密不可分的联系。此外，组蛋白的
降解与其泛素化、乙酰化等共价修饰密切相关。该文以组蛋白氨基酸残基翻译后修饰(PTM)为
关注点，重点介绍组蛋白降解与氨基酸残基修饰之间的相互关系，并对该领域的研究进展进行
综述。
关键词 : 组蛋白降解;泛素化;乙酰化;组蛋白修饰;翻译后修饰;
Abstract： Histone is an important component of chromatin,and its content significantly
affects the formation of higher structure,gene expression,DNA replication and other important life
activities of chromatin.Protein degradation is an important mechanism for the regulation of histone
content.Numerous studies have shown that the degradation of histone is closely related to the
modification of its amino acid residues.Besides,histone degradation is closely correlated with its
covalent modifications such as ubiquitination and acetylation.This review focuses on PTM (post-
translational modification) of histone amino acid residues,introduces the relationship between histone
degradation and modification of amino acid residues,and reviews the recent advances in this field.
Keyword ：histone degradation; ubiquitination; acetylation; histone modifications; post-
translational modification;
染色质结构调控是生命科学研究的一个基本问题。染色质是由核小体串联而成的聚合物，
每个核小体都由 1个核心组蛋白八聚体、1个连接组蛋白 H1 以及 1条包含大约 147 个碱基对的
DNA 组成。核心组蛋白则由 H2A 和H2B 的2个异源二聚体、H3 和H4 的四聚体组成[1],组蛋
白代谢在体内平衡中起着重要作用。组蛋白在很大程度上是稳定的，但在特定生理条件下，组
蛋白的降解至关重要，影响着细胞的诸多生命活动。最新的研究发现，几乎所有的组蛋白都可
以被共价修饰,组蛋白的尾巴从核小体伸出，可以发生多种不同的翻译后修饰，如：泛素化、磷
酸化、甲基化、乙酰化、SUMO 化、ADP 核糖基化、丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、2-羟基异丁
酰化、丙二酰化、琥珀酰化、脂肪化、单氨化和糖基化等[2,3,4]。这些尾巴从染色质聚合物表
面突出，占单个组蛋白质量的 25%～30%,且对蛋白酶敏感。但它们也为组蛋白与其他蛋白质的
相互作用提供了一个暴露的表面[5,6,7]。这些翻译后修饰对组蛋白含量、染色质结构、基因表
达、DNA 复制以及 DNA 损伤反应等重要事件都有非常大的影响[8]。但现阶段的研究仍然还存
在一些问题：某些蛋白质残基修饰的位点、类型尚未确定；某些蛋白质残基修饰的具体作用仍
不够清晰；各种蛋白质残基修饰之间串扰的具体作用及机制未明等。本文将对已经通过研究发
现的蛋白质残基的翻译后修饰与组蛋白降解之间的关系做一个全面系统的阐述。
1 、 多泛素化依赖的蛋白酶体降解途径
泛素是哺乳动物细胞中两种主要蛋白质降解途径(蛋白酶体途径和自噬�C溶酶体途径)的
底物识别靶点。最初溶酶体被认为是细胞蛋白质降解的主要场所。然而，后来的研究表明了大
多数细胞蛋白质的半衰期都与溶酶体关系不甚密切，并发现了泛素�C蛋白酶体这一重要的蛋
白质降解的途径，即底物蛋白经泛素化标记后被称为蛋白酶体的 26S 蛋白水解复合物识别并降
解[9]。泛素化是最广泛的蛋白质翻译后修饰之一，泛素�C蛋白酶体途径介导的蛋白质降解主
要由依赖 ATP 的E1 泛素激活酶、E2 泛素结合酶和 E3 泛素蛋白连接酶等一系列酶依次催化完
成[10,11],这些酶将目标蛋白进行多泛素化或单泛素化标记，进而影响蛋白质的降解或生物学功
能。泛素主要通过其内部的赖氨酸残基(如K6、K11、K27、K29、K33、K48 和K63 等)连接形
成不同形式的多聚泛素链[12,13]。研究表明，K48 或K11 连接的多泛素化通常会导致底物被
26S 蛋白酶体降解，而单泛素化或K63 连接多泛素化往往会导致底物的各种非蛋白水解结果,比
如影响底物蛋白的生物学功能等[11]。
1.1 、RNF8 介导的组蛋白 H3 的多泛素化修饰与蛋白质降解
RNF8(ring finger protein 8)是一种环指类E3 泛素蛋白连接酶。研究发现，组蛋白 H3 的降
解可由表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)诱导,进而导致 RNF8 的叉头相
关(forkhead-associated,FHA)结构域与被 PKM2(pyruvate kinase M2)磷酸化的组蛋白 H3 结合，且
PKM2 对H3 的磷酸化主要发生在第11 位苏氨酸(T11)上。RNF8 与T11 磷酸化的 H3 的结合，
可使组蛋白 H3 在第四位赖氨酸(K4)发生多泛素化修饰。H3 的这一多泛素化修饰则导致组蛋白
从染色质上脱离以及核小体的解体，并进一步导致 H3 通过 26S 蛋白酶体途径被降解[14](图
1)。
有研究表明，在胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)中，用表皮生长因子(epidermal growth
factor,EGF)处理细胞，然后通过低盐(low salt,LS)处理可将染色质分成 2个部分：富含转录活性
染色质片段的 LS 可溶部分和转录活性较低的 LS 不溶部分[14]。通过对 2个组分进行定量分
析，发现 EGF 处理细胞后，LS 可溶性染色质组分中的组蛋白 H3 的蛋白水平显着降低，而 LS
不溶性染色质组分中的 H3 的蛋白水平基本不变，并且 EGF 诱导的组蛋白 H3 蛋白水平的下调
可被 EGFR 抑制剂AG1478 预处理所阻断。此外，蛋白酶体抑制剂MG132 也可阻断 EGF 诱导
的组蛋白 H3 蛋白水平的下调[14]。这些结果表明，EGF 处理可能导致了转录活性染色质区域
H3 的多泛素化和蛋白酶体依赖的蛋白质降解。为了确定催化组蛋白 H3 发生泛素化修饰的 E3
泛素蛋白连接酶，研究人员通过过表达的方式，筛选了核定位的 E3 泛素蛋白连接酶[14]。结果
发现，只有RNF8 的过表达可增强组蛋白 H3 的蛋白质降解，这说明RNF8 在其中很关键。免
疫沉淀实验进一步表明，EGF 处理诱导了组蛋白 H3 和RNF8 之间的相互作用。RNF8 优先与苏
氨酸磷酸化的蛋白质结合，而组蛋白 H3-T11 的磷酸化在 EGF 促进的基因转录中起着关键作用
[15,16]。在 EGF 的刺激下，上调的 PKM2 磷酸化组蛋白 H3 的T11 位点，进而导致 RNF8 与H3
的相互作用增强和H3 的多泛素化修饰和蛋白质降解，最终促进EGF 诱导的MYC 和
CCND1(CyclinD1)等基因的表达。此外，RNF8 介导的核小体解离也促进了 RNA 聚合酶 II 与
MYC 和CCND1 启动子区域的结合，从而激活c-Myc 和CCND1 等基因的表达，促进细胞的增
殖和肿瘤发生。这说明，RNF8 除了介导组蛋白的泛素化降解外，还影响着细胞其他的生命活
动。
图1 RNF8 介导的组蛋白 H3 的多泛素化修饰与蛋白质降解
Fig.1 RNF8-mediated polyubiquitination and protein degradation of histone H3
1.2 、组蛋白 H2B 的蛋白质降解机制
图2 H2B 的26S 蛋白酶体降解途径
Fig.2 The 26S proteasome degradation pathway of H2B
组蛋白 H2B 主要通过其第120 位的赖氨酸(K120)发生的 K48 连接，来介导多泛素化修饰，
而多泛素化的 H2B 可以通过 26S 蛋白酶体途径被降解。研究表明，组蛋白 H2B 的K120 位点突
变为精氨酸(K120R)后，显着阻断了H2B 的K48 连接的多泛素化修饰和蛋白质降解，并导致了
H2B 发生显着的核仁定位[17]。这一结果表明，H2B 的第120 位赖氨酸残基是 H2B 蛋白降解所
必需的。用蛋白酶体抑制剂MG132 阻断 26S 蛋白酶体介导的蛋白降解途径，会导致野生型
H2B 蛋白的显着积累和野生型 H2B 显着的核仁定位。MG132 处理对野生型 H2B 所产生的影
响，与 H2BK120R 突变体的蛋白质含量和核仁定位变化极为相似。而用自噬抑制剂
BafA1(bafilomycin A1)和3-MA 阻断自噬�C溶酶体介导的蛋白质降解途径则对 H2B 蛋白水平
没有明显影响。这些结果表明，H2B 的降解主要是通过 26S 蛋白酶体途径来完成的(图2)[17]。
除此之外，核仁在H2B 降解中也非常重要。研究发现，核仁除了在核糖体发生和蛋白质
翻译中的经典作用外，还是 H2B 蛋白质降解的发生场所[17]。用核仁的标志蛋白核仁素
(nucleolin,NCL)对野生型 H2B 和H2BK120R 突变体进行双重染色，发现 H2BK120R 突变蛋白
可与 NCL 共定位，而野生型 H2B 在细胞核中则呈弥散样均匀分布，并在核仁位置处呈现出空
泡样分布特点。这一结果表明，突变的H2BK120R 蛋白可能在核仁中积累。Western blot 实验
也进一步证实了这一结果，将核仁组分和其他细胞组分分别提取出来，Western blot 实验显
示,H2BK120R 突变蛋白主要分布在核仁组分中，并且 MG132 处理可显着增加野生型组蛋白
H2B 在核仁中的含量。H2BFWT 的K120 同源位点(R164)存在 1个天然的 K-R 突变。研究人员
发现，与 H2BK120R 和MG132 处理的野生型 H2B 类似，H2BFWT 存在显着的核仁定位，而将
H2BFWT 的R164 位点反向突变为赖氨酸(R164K)后，H2BFWTR164K 突变体的核仁分布则大
大减少[17,18,19]。这一结果进一步表明，H2B 的K120 同源位点在调控 H2B 的核仁积累中发挥
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组蛋白降解的影响因素研究综述来源：中国细胞生物学学报作者：董君丽,张博文,徐楠,发布于：2021-10-11共13218字 摘 要：组蛋白是染色质的重要组成部分，其含量的高低显着影响着染色质高级结构的形成、基因表达、DNA复制等重要生命活动。蛋白质降解是组蛋白含量调控的重要机制，大量研究表明，组蛋白的降解与其氨基酸残基的修饰方式有着密不可分的联系。此外，组蛋白的降解与其泛素化、乙酰化等共价修饰密切相关。该文以组蛋白氨基酸残基翻译后修饰(PTM)为关注点，重点介绍组蛋白降解与氨基酸残基修饰之间的相互关系，并对该领域的研究进展进行综述。 关键词: 组蛋白降解;泛素化;乙酰化;组蛋白修...
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