组蛋白修饰在OC分化中扮演的角色综述

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组蛋白修饰在 OC 分化中扮演的角色综述

来源：中国骨质疏松杂志作者：谢保平,黄立慧,钟佳宁

发布于：2021-06-15 共7486 字

　　摘　　　　要：破骨细胞(osteoclast,OC)是来源于造血干细胞的多核巨细胞，是机体内唯一具

有骨吸收功能的细胞。OC 功能失衡与多种骨代谢疾病的发生发展密切相关，如骨质疏松症、

骨关节炎和 Paget's 病等，常作为骨代谢疾病临床治疗和药物研发的靶细胞。组蛋白(histone,H)

是细胞核内序列高度保守的蛋白质，组蛋白修饰是指组蛋白在酶作用下发生甲基化、乙酰化、

磷酸化、腺苷酸化和泛素化等修饰的过程，组蛋白修饰通过影响染色质的结构和松弛程度，调

控基因转录和翻译，从而影响相关疾病的发展。近年来，越来越多的研究表明组蛋白修饰对于

破骨细胞的分化具有重要的调节作用。本文对组蛋白修饰在破骨细胞分化中的作用进行综述，

为组蛋白修饰抑制剂在骨代谢相关疾病中的研发和临床运用提供指导。

　　　关键词 :　　　　组蛋白修饰;破骨细胞;小分子抑制剂;

　　 Abstract： Osteoclasts(OCs) are multinucleated giant cells derived from hematopoietic stem

cells and are the only cells that have bone resorption function in the body.The imbalance of OCs

function is closely related to the occurrence and development of a variety of bone metabolic

diseases,such as osteoporosis,osteoarthritis,and Paget's disease.OCs are often used as target cells for

clinical treatment and drug development.Histone is a highly conserved protein in the nucleus.Histone

modification refers to the process of methylation,acetylation,phosphorylation,adenylation,and

ubiquitination under the function of enzymes.Histone modification affects the development of related

diseases by affecting chromatin structure and relaxation and by regulating gene transcription and

translation.In recent years,more and more studies have shown that histone modification plays an

important regulatory role in osteoclast differentiation.This article reviews the role of histone

modification in osteoclast differentiation,providing guidance for the development and clinical

application of histone modification inhibitors in bone metabolic diseases.

　　 Keyword： histone modification; osteoclast; small molecule inhibitor;

破骨细胞(osteoclast,OC)是骨骼中唯一具有骨吸收功能的多核巨细胞[1]。OC 通过分泌酸性水解

酶和蛋白水解酶来溶解骨骼中的矿物质和细胞外基质，常作为骨代谢疾病临床治疗和药物研发

的靶细胞[2,3]。组蛋白修饰是调节 OC 分化最重要的表观遗传调控方式之一[2]。组蛋白修饰是

指组蛋白在酶作用下发生甲基化、乙酰化、磷酸化、腺苷酸化和泛素化等修饰的过程。近年

来，越来越多的研究表明组蛋白修饰在骨代谢疾病的发生和发展，以及 OC 分化中扮演了重要

的角色[4,5]。本文对组蛋白修饰在 OC 分化中扮演的角色进行综述，为组蛋白修饰抑制剂在骨

代谢相关疾病中的研发和临床运用提供指导。

　 1　、破骨细胞生物学特性

骨量保持动态平衡的状态是 OC 和成骨细胞(osteoblast,OB)严格调控的结果，OB 和骨细胞

(osteocyte,OS)分泌的 M-CSF 和RANKL 是促进 OC 分化的必须因子[6]。OC 是来源于造血干细

胞的巨型多核细胞，是骨骼中唯一具有骨吸收功能的细胞[7]。成熟的 OC 通常具有 3个以上细

胞核、锯齿状褶皱膜边缘和伪足，当 OC 的褶皱膜边缘与骨骼接触时，褶皱膜吸附在骨骼表

面，OC 释放蛋白水解酶溶解矿物质和细胞外基质，从而形成骨吸收陷窝[8]。从多能干细胞到

特异性终末分化细胞的发展涉及多种基因表达和细胞因子的精确调控，从而调控 OC 按照特定

的时空顺序分化[2](图1)。早期用于科学研究的 OC 来源于新生鼠的头盖骨中，该分离方法具

有操作简单和成本低的特点，但是分离纯度限制了 OC 分化和功能的研究。目前，用于体外诱

导OC 分化的体系包括 RAW264.7[9]、骨髓间巨噬细胞(BMMs)[10]、造血干细胞、成骨细胞和

骨髓单核细胞共培养[11]和CD14+PBMCs[12]。

图1 破骨细胞分化和激活的示意图

Fig.1 Schematic diagram of osteoclast differentiation and activation

　 2 　、组蛋白修饰与 OC 分化

组蛋白是细胞核内序列高度保守的蛋白质，包括 H1、H3、H2A、H2B 和H4 等5种。组蛋白修

饰通过影响染色质的结构和松弛程度，调控基因转录和翻译，从而影响相关疾病的发展

[13,14]。

　 2.1　、组蛋白乙酰化与 OC 分化

组蛋白乙酰化常发生在组蛋白尾部赖氨酸氨基端，主要包括

H3K9、H3K14、H3K18、H3K23、H4K5、H4K8、H4K12 和H4K16 等修饰位点[15]。组蛋白

乙酰化是在组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferases,HATs)作用发生下的，HATs 包括

HAT1、PCAF/Gcn5、MYST、p300/CBP 和Rtt109 等5个亚族[16]。乙酰基与组蛋白赖氨酸残

基上的正电荷结合，降低组蛋白和 DNA 之间的相互作用，从而调控基因的表达[17]。

近年来，有研究发现组蛋白乙酰化在 OC 分化中扮演了重要的角色。Kim 等[18]研究发现

RANKL 通过 p300 和PCAF 上调 NFATc1 乙酰化水平，增加 NFATc1 蛋白稳定性，其中

NFATc1 是调节 OC 分化相关基因 TRAP 表达的关键转录因子。Laha 等[19]研究证实在OC 分化

过程中 Becn1 启动子区H3K9 和H4K8 乙酰化水平显着增加，且敲除 Klf2 可增加 Becn1 启动子

区H3K9 和H4K8 乙酰化水平，过表达 Klf2 则表现出相反的作用，提示Klf2 是调节 Becn1 启动

子区H3K9 和H4K8 乙酰化水平的关键蛋白因子。Vrta cˇnik 等[20]报道，在缺氧条件下，成骨

细胞中的 HDAC9 表达显着上调，赖氨酸乙酰基转移酶表达显着下调，提示组蛋白乙酰化修饰

对OC 和OB 分化均有调控作用。

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组蛋白修饰在OC分化中扮演的角色综述来源：中国骨质疏松杂志作者：谢保平,黄立慧,钟佳宁发布于：2021-06-15共7486字　　摘　　　　要：破骨细胞(osteoclast,OC)是来源于造血干细胞的多核巨细胞，是机体内唯一具有骨吸收功能的细胞。OC功能失衡与多种骨代谢疾病的发生发展密切相关，如骨质疏松症、骨关节炎和Paget's病等，常作为骨代谢疾病临床治疗和药物研发的靶细胞。组蛋白(histone,H)是细胞核内序列高度保守的蛋白质，组蛋白修饰是指组蛋白在酶作用下发生甲基化、乙酰化、磷酸化、腺苷酸化和泛素化等修饰的过程，组蛋白修饰通过影响染色质的结构和松弛程度，调控基因转录和翻译，从而影...

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