研究不同立场对B-DNA到A-DNA构型转化过程产生的结果

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研究不同立场对 B-DNA 到A-DNA 构型转化过

程产生的结果

　　摘要：采用分子动力学模拟方法比较了最新版 CHARMM 和AMBER （包括 bsc1 和

OL15 ）力场对水溶液中 B-DNA 到A-DNA 转化过程的影响，利用扩展自适应偏置力

（eABF ）方法计算了转化过程的自由能变化。研究结果表明，在不同力场下，水环境中的

DNA 最稳定结构存在差异， AMBER 力场比 CHARMM 力场更符合实验结果。AMBER 力场下

DNA 最稳定结构的小沟较窄，稳定于 B构型；而 CHARMM 力场下 DNA 最稳定结构的小沟较

宽，介于 B构型与 A构型之间。通过分析 DNA 周围离子及水的分布情况发现， CHARMM 力

场下 DNA 小沟周围的离子密度明显低于 AMBER 力场，不能很好地抵消 2条磷酸骨架之间的

排斥作用，这是 CHARMM 力场下小沟较宽且趋向 A 构型的主要原因。

关键词：B-DNA; A-DNA; 构型转变； CHARMM 力场； AMBER 力场；自由能计算；

　 Effect　of　Different　Force　Fields　on　B-DNA　to　A-DNA　Conversion?

Abstract:The aim of the present work is to investigate and compare the effect of the latest CHARMM

and AMBER force fields （including bsc1 and OL15 ）on the B-DNA to A-DNA conversion through

exploring the free-energy changes of the conversion process. The extended adaptive biasing force （e

ABF ）method was utilized to perform the free-energy calculations. The results showed that the free-

energy profiles characterizing the transition differ significantly for these two force fields. The AMBER

force field performs better than the CHARMM force field in aqueous solution. The structure near the

global minimum of the free-energy profile by the AMBER force field presents B-form, in agreement

with the experimental results, while the most stable structure by the CHARMM force field locates

between A-and B-form. Deep analysis of the radial distribution functions of the counterions around

DNA reveals that the distribution of counterions in minor groove using the CHARMM force field is

lower than that using the AMBER force field. Therefore, for the CHARMM force field, the repulsion

of phosphates backbone could not be properly counteracted by counterions, as a result, the minor

groove becomes wider, causing a slight conformational change towards A-form.

Keyword:B-DNA; A-DNA; Conformational conversion; CHARMM force field; AMBER force field;

Free-energy calculation;

DNA 作为生命信息传递的载体，主要存在 B-DNA, A-DNA 和Z-DNA 3 种形式[1]. 通常，在水

活度较高的环境（如细胞）中， DNA 主要以 B构型的形式存在。A-DNA 则主要存在于水活

度较低的环境（如高盐或高乙醇溶液）中，当 DNA 与RNA 配对时，同样会呈现 A构型

[2].B 构型与 A构型 DNA 的结构如图 1 所示，两者均呈现右旋状态，但 A 构型小沟较宽，螺

旋较短，呈现更紧密的螺旋状态。DNA 结构的改变与生命活动息息相关，分子动力学

（MD ）模拟被广泛应用于研究 DNA 结构改变的机理[3,4].而分子动力学模拟的准确性极大程

度上依赖于分子力场的精确程度。CHARMM[5,6], AMBER[7,8], GROMOS[9]及OPLS[10]等力

场应用于生物大分子体系已较为成熟。对于 DNA, 应用较广泛的力场包括 CHARMM 和

AMBER 力场，其中 AMBER 力场中的 bsc1[7]和OL15[8]力场作为描述 DNA 的最新版力场被

广泛应用。随着力场的不断优化与发展，其参数的准确性不断提高，但不足依然存在，因此

发现并改进现有力场的不足是优化力场参数的目标。已有研究结果表明， CHARMM 力场描述

DNA, 其结构倾向于 A 构型， AMBER 则稳定于 B构型[11]. 因此，不同力场的应用范围存在差

异，通常，在水环境中 AMBER 力场能够更好地描述 B 构型，但在水活度较低的环境中，

CHARMM 力场对 A-DNA 的描述则更加准确，与实验结果相吻合[12,13].虽然不同力场下的结

构信息研究得比较详细，但对该现象的本质解释并不十分清楚。同时，随着力场参数的发

展，不断有新的力场被提出并广泛应用[7,8].

为了深入研究最新版 CHARMM 和AMBER 力场对 DNA 构型转变的影响，本文采用分子模拟

结合自由能计算的方法[14,15]比较了不同力场下水溶液中 B-DNA 到A-DNA 转化的自由能变

化。通过自由能计算可以实现对 B构型到 A 构型转变过程的分析，结果表明， CHARMM 力

场下的 DNA 小沟较宽，与实验结果存在差异，采用径向分布函数对该现象进行分析，发现

不同力场下 DNA 周围的离子分布存在较大区别，不同的离子分布是造成 DNA 稳定结构存在

差异的主要因素。

1、理论和方法

1.1 模型建立

B-DNA 和A-DNA 的初始结构由 AMBER 提供的 Nucleic Acid Builder 插件构建，序列分别为

GCGCGC 和ATATAT.将构建好的 DNA 模型置于带有周期性边界条件的水立方盒子中，每个

体系加入 10 个K+ 作为抗衡离子，盒子大小约为6.1 nm×6.0 nm×6.4 nm, 每个体系的原子数均

为20000 个左右。用于模拟自然的生理环境。AT 序列（PDB code:4J2I ）以及 GC 序列（PDB

code:1QC1 ）的晶体结构参考自蛋白质晶体结构数据库[16,17].

1.2 动力学模拟

采用 NAMD2.12 软件进行 MD 模拟[18], 分别使用CHARMM36 力场、AMBER-OL15 力场和

AMBER-bsc1 力场参数描述 DNA;使用TIP3P 模型[19]中的参数描述水分子。采用 SKAKE/

RATTLE 算法[20,21] 将非水分子中含有氢原子的共价键的长度限制在其平衡值，采用 SETTLE

算法[22]保持水分子的刚性。采用恒温恒压的Langevin 动力学方法和 Langevin 活塞方法[23]将

温度和压力分别控制在300 K 和1.01×105Pa.范德华截断半径为 1.2 nm, 长程静电相互作用采用

粒子网格埃瓦尔德（PME ）方法计算。对运动方程积分的时间步长为2 fs, 每个体系在自由能

计算之前均经历了2000 步的能量最小化过程。从自由能计算结果中选取最稳定结构进行 10 ns

的平衡模拟，应用该轨迹进行 DNA 结构的参数分析及抗衡离子和水分子的径向分布分析。采

用VMD 软件[24]进行轨迹分析。应用 CURVES+软件[25]进行 DNA 结构参数分析，分析过程

中DNA 两末端分别除去两对碱基，选取中间残基进行分析。

1.3 自由能计算

采用扩展自适应偏置力（e ABF ）方法计算了转化过程的自由能变化[15], 以ΔRMSD

（RMSDB-RMSDA ）作为该转化过程的反应坐标[26].选取 DNA 上所有重原子作为 RMSD 计

算的参考原子，标准 B-DNA 与标准 A-DNA 的RMSD 差值为0.3 nm, -0.3<ΔRMSD<0.3.当

ΔRMSD<0 时， DNA 的结构偏向于 B构型；当 ΔRMSD>0 时， DNA 结构偏向于 A构型。为了

提高计算效率，反应路径均被分为 2个窗口：-0.3<ΔRMSD<0 和0<ΔRMSD<0.3.每个窗口的模

拟时间为 150 ns, 每个体系的模拟时间为 300 ns, 总模拟时间为 1.2μs.

　 2、结果与讨论

2.1 自由能曲线

图2 （A ）给出了 ATATAT 序列 B-DNA 到A-DNA 转变的自由能变化。对于 AMBRER 力场

（包括 bsc1 力场和 OL15 力场） , 最稳定的结构为 B-DNA, bsc1 力场与 OL15 力场对应的

ΔRMSD 值分别为-0.14 和-0.15 nm, 如图 3 （A ）和（C ）所示，其结构非常相似。对于

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摘要：

研究不同立场对B-DNA到A-DNA构型转化过程产生的结果　　摘要：采用分子动力学模拟方法比较了最新版CHARMM和AMBER（包括bsc1和OL15）力场对水溶液中B-DNA到A-DNA转化过程的影响，利用扩展自适应偏置力（eABF）方法计算了转化过程的自由能变化。研究结果表明，在不同力场下，水环境中的DNA最稳定结构存在差异，AMBER力场比CHARMM力场更符合实验结果。AMBER力场下DNA最稳定结构的小沟较窄，稳定于B构型；而CHARMM力场下DNA最稳定结构的小沟较宽，介于B构型与A构型之间。通过分析DNA周围离子及水的分布情况发现，CHARMM力场下DNA小沟周围的离子密度明显低...

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