血小板circRNA的作用与研究策略

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血小板 circRNA 的作用与研究策略

　　摘　　　　　要：血小板环状 RNA (platelet circular RNA, platelet circRNA) 是一类在血小板中由

RNA 反向剪切封闭形成的环形 RNA 分子, 具有结构稳定、丰度高以及细胞、组织特异性.血小

板环状 RNA 可以参与细胞内 RNA 调控网络, 与疾病的发生和发展密切相关, 可能成为新型的生

物标记物及治疗靶点.近年来, 关于血小板环状 RNA 产生、调控、生物学特性、功能及其与疾病

的关系等均取得了初步的研究进展.本文将对血小板环状 RNA 的研究进展予以综述.

　　　 Abstract 　：Platelet circular RNA (platelet circRNA) is a kind of circular RNA molecules

formed by RNA "backsplicing" and closing, which has stable structure, high abundance, and cellular

and tissue specificity. Platelet circRNA can regulate intracellular network, and is closely related to the

occurrence or progression of various diseases. Its difference in expression may make it to be ideal

biomarker and therapeutic target. In recent years, research achievements on its production, regulation,

biological characteristics, functions as well as its relationship with diseases have been made. Here we

present a review of progress in platelet circRNA research.

Keyword： platelet circular RNA; research progress; biological function;

环状 RNA (circular RNA, circRNA) 是一类在真核细胞中广泛存在的非编码 RNA, 结构稳定, 与

多种疾病的发生发展、生物组织发育及细胞衰老等相关, 具有广阔的应用空间[1].circRNA 具有

细胞类型特异性表达的特点, 如在脑和体液 (血液) 中.Memczak 等[2]对人类外周全血中的 RNA

进行测序, 结果显示超过 100 种circRNA 的表达量明显高于对应的 m RNA.另外有研究在人类唾

液中发现 circRNA, 这提示 circRNA 在不同生物样本中的表达差异使其可能成为用于疾病诊

断、组织发育鉴定等方面理想的生物标记物, 并有可能成为有效的治疗靶点.

血小板 (platelet, PLT) 是哺乳动物血液中的有形成分之一, 是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱

落下来的具有生物活性的小块胞质[3], 血小板寿命很短, 只有 8～11 天, 在止血、促进伤口愈合

和新生血管的生成中具有重要作用, 没有细胞核的血小板抑制了 RNA 的新陈代谢[4]但却仍然可

以进行翻译[5], 而且含有多种非编码序列, 如转运 RNA (t RNA) 、微小 RNA (microRNA) 和长链

非编码 RNA (long noncoding RNA) [6].最近研究提示, 血小板中含有大量的 circRNAs.RNA 测序

数据显示, circRNAs 在人类血小板中的表达量是对应有核组织的 17～188 倍, 外显子含量是对应

有核组织的 12.7 倍, 而且在人和小鼠中均存在 circRNAs 的差异性表达[7,8].血小板属无核细胞,

其转录组已失去超过 90%的前体 mRNA[9], 而血小板 circRNA 被认为在血小板转录中具有重要

的作用[10].血小板 circRNA 的表达量丰富, 其必将具有重要的作用, 因此我们就血小板 circRNA

的研究进展作如下综述.

　 1　血小板 circRNA 的产生机制

在血小板中 DNA 可以转录形成不成熟的 mRNA (pre-mRNA) , 然后剪接形成成熟的 mRNAs,

mRNAs 发生转录后迅速被降解, 这也就解释了为什么转录组与蛋白质组表达之间并不一致[11],

在这一过程中如果发生了血小板 mRNA 反向剪接形成环状结构就形成了 circRNAs (图1) [9].我

们观察到, 相对于有核细胞, 在血小板中含有大量的 circRNAs, 所以 circRNAs 的形成很有可能是

线性 mRNA 退化的一种形式.另外, 血小板中大量的 circRNAs 是否是在巨核细胞中产生的呢?

circRNAs 在成熟的血小板中的含量要远远多于血小板的前体细胞巨核细胞, 而且巨核细胞中缺

乏circRNAs 从头合成基因的转录, 说明circRNAs 是在血小板中形成的而不是来自于巨核细胞.

另外, circRNAs 连接点基因MAN1A2 在血小板中的表达量要远远高于其线性 m RNA, 这又为

circRNAs 的形成提供了有利的条件[11].与此同时多个信号通路也参与到了 circRNAs 的形成过

程[12].RNA 结合蛋白如 Quaking 和Muscleblind 可以通过与 circRNAs 的侧翼序列 motif 相结合

来调控人类 circRNAs 的生物学特性, 敲减 Quaking 的表达后会同时降低circRNAs 的表达水平

[13].

Fig.1 Possible mechanisims for formation of platelet circRNA[9]图1血小板 circRNA 的产生机制[9]

E:外显子;F:上游;I:内含子;m7G:7-甲基鸟嘌呤核苷酸帽子;R:下游.

2 血小板 circRNA 的作用及作用机制

血小板中表达多达 3 324 种circRNAs, 如此丰富的 circRNAs 必然会具有重要的生物学功能及作

用, 现就目前研究所提及的血小板 circRNA 的作用及作用机制总结如下:

　　 2.1　血小板 circRNA 与miRNA 相互作用

血小板中的 microRNA (miRNA) 具有重要的调控作用[4], 血小板 circRNA 的3′UTRs 区长度是有

核细胞的 2 倍(1 047 个核苷酸 vs 492 个核苷酸) [14], 而3′UTRs 区又含有 miRNA 结合位点, 从

而与 miRNA 相互作用.在有核细胞中, circRNAs 充当了miRNA 海绵的作用, 在血小板中含有大

量的 circRNAs 和miRNA 也具有类似的功能而发生相互作用[15].

2.2　血小板 circRNA 具有调节转录的功能

Maass 等[16]研究表明, 血小板中 circRNAs 的表达水平高于其他组织, 如:circRNA

ACVR2A、SMARCA5、PTPN12 和TTN 的表达水平远远高于其 mRNA 水平.血小板 circRNA

SMARCA5 与其线性 mRNA 之比可达 151 1.∶鉴于血小板缺乏细胞核却可以发生转录和翻译

[17,18], 有研究者假设 circRNAs 可以作为翻译的模板来调控转录, 并在人和苍蝇中得到了证实

[19].

　 2.3　血小板 circRNA 可以作为检测 mRNA 稳定性及血小板寿命的标志物

circRNAs 在人类血小板中含量丰富, 用RNase R 消化去除线性 mRNA 后血小板中的 circRNAs

含量还要比有核组织高 14～26 倍.在血小板中, circRNAs 的含量与 mRNA 稳定性密切相关,

mRNA 越稳定其环化形成 circRNAs 的可能性越大, 所以 circRNAs 的表达量也就间接反映了

mRNA 的稳定性.也有研究证实了阻止转录可以增加 circRNA 水平[20].而且, 血小板 circRNA 可

以抵抗核酸外切酶的降解, 相对于线性的 mRNA 更适合作为基因组缺少转录时检测mRNA 稳定

性的标志物.另外, 有研究表明血小板 circRNA 可能影响血小板的功能和寿命[21], 所以血小板

circRNA 可以作为判断血小板寿命长短的一种标志物.

2.4　血小板 circRNA 可以作为一种新型诊断标志物

血小板可以释放大量的细胞外囊泡 (EVs) , EVs 被认为是 RNA 的一种降解途径, 循环血浆中

25%的EVs 来自于血小板[22,23].所以, 对于 EVs 功能及内容物的研究已经成为当前研究的一个

新热点.有研究通过密度梯度离心法获取血小板来源的外泌体和 EVs, 进一步进行 RNA-seq 测序

发现, 血小板中的 circRNAs 都可包装入外泌体和 EVs 中, 并可选择性释放出来, 表明其存在特殊

的分选机制, 如:血小板特异性 circRNA Plt-circR4 就不能被优先释放进外泌体, 而ASAP1 来源的

circRNA 就可以在 EVs 中优先释放.鉴于血小板在止血, 伤口愈合和癌症转移等方面都具有重要

作用, 提示血小板 circRNA 在这些过程中可能具有重要功能, 是非常有潜力的诊断标志物, 极具

研究价值[24]. 如在腺苷脱氨酶缺乏性严重免疫缺陷(adenosine deaminase-deficient, severe

combined immunodeficiency ADA-SCID) 中可以检测到 ROBO1、CDC42BPA 和TNFRSF11A 来

源的circRNA, 在湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征中可以检测到 ROB1 和CDC42 来源的

circRNA.而且血小板本身就可以作为一种外泌体, 选择性地传递某种特异的 circRNAs 对于来自

周围环境的信号做出相应的反应, “被称为tumour-educated”血小板[25], 所以血小板 circRNA 将

有可能成为判断血小板生物学功能及相关疾病诊断的新型标志物.

　 3　血小板 circRNA 的研究策略

血小板 circRNA 来源于血小板, 研究它就首先要从外周血中分离血小板, 分离血小板的方法较多,

可手工制备也可应用全自动血细胞分离仪及其配套设备一次性分离血小板[26].对于分离血小板

来源的EVs 中circRNA 的方法也已有详细报道 (图2) [24].然后从分离出的血小板中提取总RNA

并逆转录成 cDNA 后应用相应 circRNAs 引物扩增出目的circRNAs, 用于后续研究.目前, 关于

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摘要：

血小板circRNA的作用与研究策略　　摘　　　　　要：血小板环状RNA(plateletcircularRNA,plateletcircRNA)是一类在血小板中由RNA反向剪切封闭形成的环形RNA分子,具有结构稳定、丰度高以及细胞、组织特异性.血小板环状RNA可以参与细胞内RNA调控网络,与疾病的发生和发展密切相关,可能成为新型的生物标记物及治疗靶点.近年来,关于血小板环状RNA产生、调控、生物学特性、功能及其与疾病的关系等均取得了初步的研究进展.本文将对血小板环状RNA的研究进展予以综述.　　　Abstract　：PlateletcircularRNA(plateletcircRNA)is...

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