VNN1基因的特点与生物学功能研究

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VNN1 基因的特点与生物学功能研究

摘要：　 Vanin-1　(VNN1)　是泛酰巯基乙胺酶家族的一个成员,　它是一类泛酰巯基乙胺的水解

酶,　能催化辅酶 A　(Co　A)　和酰基载体蛋白的异化途径中 D-泛酰巯基乙胺的水解。Vanin 有3种

同源基因,　分别是 Vanin-1、Vanin-2 和Vanin-3,　其中 Vanin-1 是3种同源基因中研究最多的一种,

它除了对底物的催化作用外,　在糖脂代谢、免疫、肿瘤形成等生命过程中发挥十分重要的作

用。本文就该基因的研究进展进行综述。

Abstract：　 Vanin　1　is　a　member　of　the　pantethinase　family,　which　is　a　class　of　pantetheine　

hydrolases　that　catalyze　the　hydrolysis　of　D-pantetheine　in　the　catabolic　pathway　of　coenzyme　A　(Co　

A)　and　acyl　carrier　proteins.　Vanin　has　three　homologous　genes,　namely,　Vanin-1,　Vanin-2　and　Vanin-

3.　Vanin-1　is　the　most　commonly　studied　one　of　three　homologous　genes.　It　plays　important　roles　in　

the　life　process　of　glucose　and　lipid　metabolism,　immunity　and　tumor　formation,　in　addition　to　the　

catalytic　effect　on　the　substrate,　which　has　attracted　extensive　attention　in　research.　This　paper　reviews

progress　in　current　research　on　this　gene.

 Keyword：　 VNN1　gene;　lipid　metabolism;　expression　regulation;　biological　function;

　泛酰巯基乙胺酶 (Vanin,　VNN)　是一类泛酰巯基乙胺的水解酶,　它能催化辅酶 A　(Co　A)　和酰基载

体蛋白的异化途径中 D-泛酰巯基乙胺的水解,　使其中一个酰胺连接骨架的水解,　　产生泛酸 (维生

素B5)　　和巯基乙胺 (高效抗氧化剂)　。它广泛存在于多种哺乳动物组织中,　如人、大鼠、猪、马

的肾脏、肝脏中,　在鸽子和鸡的肝脏提取物中也有显着的泛酰巯基乙胺酶活性[1-3]。目前已经

鉴定出 Vanin 基因有 3种亚型,　分别是 Vanin-1、Vanin-2 和Vanin-3。Vanin-1 是3种亚型中研究

最多的一种,　它除了对底物的催化作用外,　在糖脂代谢、免疫、肿瘤形成等生命过程中发挥十分

重要的作用。动物的生长、发育和脂肪沉积等生理过程与肝脏糖脂代谢密切相关,　所以对肝脏

糖脂代谢的研究一直备受关注。近年来,　研究表明 VNN1 　的表达调控与肝脏相关转录因子 (如

PPARs,　HNF1,　HNF4,　C/EBP 等[4-5])　和参与脂肪代谢的 Micro　RNA　(如mi　R-122,　mi　R-33,　mi　R-

370 等[6])　密切相关,　可见其在肝脏糖脂代谢过程中有着极具潜力的研究价值。

1 、VNN1 基因的发现与定位

1996 年,　VNN1 蛋白在小鼠中首次被鉴定,　它是由血管周围的胸腺基质细胞表达,　蛋白分子量为

70k　Da,　具有仅与人类生物素酶同源性的 GPI- 　锚定蛋白结构 (GPI,　糖基化磷脂酰肌醇)　[7]。1999

年,　Maras 等[8]从猪肾脏中分离得到一种泛酰巯基乙胺酶,　将其部分氨基酸序列片段用作探针,　

在Swiss　Prot 数据库中进行搜索,　发现与 GPI 　锚定蛋白 (小鼠 Vanin-1)　,　人c　DNAs 编码的

VNN1、VNN2 蛋白和人类生物素酶有着显着相似性。因此,　认为小鼠 Vanin-1 和人 VNN1 可能

具有泛酰巯基乙胺酶活性。Vanin 作为泛酰巯基乙胺酶的一种,　目前共发现 3种同源基因,　分别

是Vanin-1、Vanin-2 和Vanin-3。在人类中存在这 3种Vanin 基因,　它们均位于 6号染色体的

q22-24 上,　其中 Vanin-1 及Vanin-2 与生物素酰胺酶 BTD 基因有高度同源性;在小鼠中有 Vanin-1

和Vanin-3 两种 Vanin 基因,　其中 Vanin-1 基因定位于 10 号染色体的 A2B1 上;而在果蝇中至今只

发现 Vanin-1 基因[9-10];Caldwell 等[11]在鸡中发现了 Vanin 基因,　通过与其他物种 Vanin 基因进

行同源性比对,　发现是 Vanin-1 基因。

2 、VNN1 基因及蛋白的结构

VNN1 基因由 7个外显子组成[10,12],　小鼠 VNN1 基因的 c　DNA 序列长 2.3　kb,　包括 21　bp 的

5'UTR,　698　bp 的3'UTR 及1　557　bp 的单一开放阅读框,　由512 个氨基酸组成,　编码

非糖基化的 VNN1 分子[13];VNN1 基因表达的蛋白为泛酰巯基乙胺酶,　并包含 1个CN 水解酶

域,　故从属于 CN 水解酶家族和 BTD/VNN 亚族,　表现为分泌蛋白和膜通道蛋白[14]。人 VNN1

基因的终止密码子位置与小鼠 VNN1 基因终止子位置相似,　具有 1　539　bp 的开放阅读框,　与小鼠

VNN1 基因对应序列保守,　但未发现与小鼠 VNN1 基因有共同的起始密码子 ATG[14]。

3 、VNN1 基因的表达与调控

VNN1 是Vanin 基因的几个亚型中比较重要的一个,　也是研究最多的一个。从 1996 年鉴定出

VNN1 蛋白开始,　科研人员逐步对VNN1 基因的表达情况进行了深入研究。小鼠 VNN1 在肝、

肾、卵巢、肠及上皮细胞中表达,　人VNN1 在肝、脾、胸腺、肠等组织中表达,　小鼠和人肝脏中

的VNN1 主要由肝小叶中心区的细胞表达,　肝脏释放的 VNN1 能到达血清中,　肝脏和血清中的

VNN1 均具有泛酰巯基乙胺酶活性,　且这种活性可以被 VNN1 基因突变所抑制[15]。进一步对小

鼠VNN1 基因研究发现,　VNN1 基因转染的表皮细胞膜上有 VNN1 蛋白的表达,　并且细胞具有泛

酰巯基乙胺酶活性;而VNN1 敲低的小鼠失去了泛酰巯基乙胺酶活性,　并且检测不到游离的巯基

乙胺[16]。Chen 等[4]研究表明,　在6~8 周龄的C57BL/6J 小鼠肝脏中,　VNN1 基因的 m　RNA 存在

昼夜节律性表达,　从早上9:00 记录,　8　h 后达到最高点,　随后表达量逐渐降低,　该研究表明 VNN1

基因的表达受生物钟的影响。

VNN1 　的表达除了受到一些外界因素 (如:禁食,　药物,　生物钟等)　的影响,　也受到一些内部调控因

子的调控。Rommelaere 等[15]发现 VNN1 基因的启动子上含有 2个过氧化物酶体增殖体激活受

体PPAR"的结合位点,　PPAR"可以通过与这些位点结合,　促进VNN1 基因的表达;van　Diepen 等

[5]在对小鼠的研究中验证了此发现,　在对 PPARα 进行活化处理后,　发现 VNN1 是表达量上调最

显着的基因。Berruyer 等[17]发现,　VNN1 启动子上含有应激相关基因的调节因子 ARE 结合位

点,　在应激刺激下,　ARE 可以与 VNN1 基因启动子结合,　促进其表达。Chen 等[4]试验证明肝脏特

异性过表达 PGC-1α 后显着提高 VNN1　m　RNA 水平和蛋白水平的表达,　干扰 PGC-1α 则相应的

抑制了VNN1 的表达,　在AML-12 细胞中得到同样结果,　说明PGC-1α 可能是 VNN1 的上游调控

元件。后续试验证明[18],　VNN1 启动子-267/+1 包含 2个HNF4α 结合位点,　PGC-1α 能与 VNN1

近端启动子 HNF4"位点附近区域结合而使染色体结构活化,　PGC-1α 和HNF4α 共同激活VNN1

的转录。进一步研究表明,　小鼠 VNN1 　表达受类固醇生长因子 (Steroidogenic　factor-1,　SF-1)　和

SOX9 调控,　在体外启动子报告基因试验中,　SF-1 能激活VNN1 启动子报告基因的表达,　且SOX9

能进一步增强该激活作用[19]。VNN1 的表达除了受到上述内部调控因子的调控外,　还受到

micro　RNA 的调控。micro　RNA　(mi　R-NA)　是长度约为22　nt 的非编码单链RNA 分子,　普遍存在

于动植物和病毒中,　mi　RNA 通过形成 RNA 　诱导基因沉默复合物(RISC)　并与靶基因 m　RNA 的

3'UTR 区互补配对,　来抑制靶基因的翻译或促进m　RNA 的降解[20-22]。Wang 等[23]在对

抑制 mi　R-122 表达的原代鸡肝细胞进行转录组测序时发现 VNN1 发生差异表达;Li 等[6]利用生

物信息学分析,　VNN1 基因是 mi　R-122 的一个靶基因,　随后的荧光素酶报告基因活性分析显

示:mi　R-122 可与 VNN1　3'UTR 靶位点结合,　从而降低 VNN1 的表达。

4 、VNN1 基因的生物学功能

4.1 　、VNN1 在脂代谢中功能

近年来,　不少研究显示,　VNN1 在脂质代谢中发挥了十分重要的作用。研究人员发现,　小鼠 VNN1

基因的表达受到禁食和降脂药Fenofibrate 的影响,　同时也受到 PPARακ 的调控。而 PPARα 是过

氧化物酶体增殖物激活受体家族重要的一员,　是一种重要的脂肪代谢调控因子,　它可以通过调控

脂肪酸相关基因的表达能促进脂肪酸分解代谢,　减少脂肪酸的合成和贮存,　因此认为 VNN1 可能

参与机体的脂质代谢[15,24-25]。禁食和饲喂降脂药的野生型小鼠 VNN1 的表达量明显升高,　而

在PPARα 缺陷小鼠中没有提高,　PPARα 可以通过与 VNN1 启动子上的特异性结合为点结合促进

VNN1 基因表达,　揭示其潜在的脂质代谢调控作用[15]。van　Diepen 等[5]的研究中也证明了这一

点,　他们发现,　　对小鼠禁食会促进肝脏甘油三酯 (TG)　　和血浆游离脂肪酸 (FFA)　的积累,　而将小鼠

的VNN1 敲低会加剧肝脏 TG 的积累,　但对血浆FFA 没有影响。使用 VNN1 抑制剂RR6 处理大

鼠后禁食,　其肝脏 TG 积累更加严重,　大鼠和小鼠芯片分析均发现 VNN1 与肝脏脂肪变性基因密

切相关。Rommelaere 等[26]的研究也得出类似结论,　他们对 VNN1 缺陷的小鼠进行芯片分析,　发

现与脂肪酸合成及代谢、甘油酯类代谢、胆固醇生物合成等相关的基因表达上调。2016 年,　Hu

等[27]就VNN1 对apo　E　(-/-)　小鼠体内胆固醇代谢、炎症、细胞凋亡和动脉粥样硬化斑块发展

的影响进行了研究,　发现氧化 LDL　(Ox-LDL)　通过 ERK1/2/cyclooxygenase-2/PPAR 信号通路显着

诱导 VNN1 表达。在 THP-1 巨噬细胞衍生的泡沫细胞中,　VNN1 分别显着增加细胞胆固醇含量,　

降低 apo　AI 和HDL- 　胆固醇(HDL-C)　介导的外排流出25.16%和23.13%。

研究发现,　在小鼠中,　VNN1 　是在高密度脂蛋白 (HDL)　代谢中发挥着重要的作用[28]。VNN1 基

因表达水平及G-137T 多态性与墨西哥裔美国人成年人的高密度脂蛋白- 　胆固醇(HDL-C)　水平密

切相关[29],　墨西哥青春期女孩的HDL-C 水平呈现出同样的相关性,　当基因型为 TT 时,　VNN1 表

达量下降,　HDL-C 水平降低,　说明VNN1 基因的多态性及其表达水平都对脂质代谢产生影响

[30]。

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摘要：

VNN1基因的特点与生物学功能研究摘要：　Vanin-1　(VNN1)　是泛酰巯基乙胺酶家族的一个成员,　它是一类泛酰巯基乙胺的水解酶,　能催化辅酶A　(Co　A)　和酰基载体蛋白的异化途径中D-泛酰巯基乙胺的水解。Vanin有3种同源基因,　分别是Vanin-1、Vanin-2和Vanin-3,　其中Vanin-1是3种同源基因中研究最多的一种,它除了对底物的催化作用外,　在糖脂代谢、免疫、肿瘤形成等生命过程中发挥十分重要的作用。本文就该基因的研究进展进行综述。Abstract：　Vanin　1　is　a　member　of　the　pantethinase　family,　which...

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