TRAF4蛋白的结构和功能综述

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TRAF4 蛋白的结构和功能综述

TRAF （TNF receptor associated factor ）家族蛋白是一类具有相同 C 末端保守结构域的细胞内

接头蛋白，最早被发现能够介导肿瘤坏死因子受体（ TNFR）家族的细胞内信号转导并因此得

名，但后来的研究发现 TRAF 蛋白还能够与包括 Toll 样受体（ TLR）家族、IL-1 受体家族以

及视黄酸诱导基因蛋白 I （RIG-I ）样受体家族在内的多种受体蛋白相互作用并传递信号，目

前已经在哺乳动物中发现了 7 种TRAF 蛋白。 TRAF 家族蛋白通过对细胞生存、增殖、分化和

凋亡的调控，广泛参与包括免疫、胚胎发育、应激反应等多种生物学过程并在其中发挥着重要

的作用[1]. TRAF4 是TRAF 家族蛋白中比较特殊的一个，本文对 TRAF4 的结构和功能做一综

述。

1 TRAF4 蛋白的结构和一般性状

人类 TRAF4 基因编码一个 470 aa 组成、相对分子质量 54 kD 的衔接蛋白，在胞浆、细胞核以

及细胞膜上均有定位。 TRAF4 蛋白主要包含 3 个结构域，从 N 端到 C 端依次为一个 RING-

finger 结构域、7 个连续的锌指结构域、1 个TRAF 结构域。其中 TRAF 结构域是 TRAF 家族

蛋白的特征性结构，除了 TRAF7, 所有的 TRAF 蛋白家族成员都包含一个 C 末端 TRAF 结构

域。按照结构和功能的不同，TRAF 结构域又可以被分为 TRAF-N 和TRAF-C 两部分，其中

TRAF-N 部分由多个 α 螺旋组成，在不同 TRAF 家族成员中保守性较差[2]; 而TRAF-C 部分序

列高度保守，折叠形成一个 8 链β- 三明治结构，又被称作 MATH （meprinand TRAF-

homology ）结构域 , 主要介导 TRAF 蛋白的三聚化以及作为与信号分子直接或间接结合的位点

（图 1 ）。三聚化的 TRAF 蛋白形成蘑菇样结构，3 段TRAF-N 结构域的 α-螺旋平行排列在

一起形成的卷曲螺旋结构，构成蘑菇样结构的柄，TRAF-C 构成蘑菇样结构的伞盖（图 2 ）.

相比于其他 TRAF 家族成员，TRAF4 的TRAF-N 结构域要更短，仅由 3 个7 肽重复区构成，

而其他 TRAF 家族成员至少由 10 个以上 7 肽重复区构成。这就造成 TRAF4 蛋白与其他 TRAF

蛋白的结合能力很弱[3~5]. 除TRAF1 蛋白外，所有的 TRAF 家族成员都包含一个位于 N 末端

的RING-finger 结构域以及几个连续的锌指结构域。 TRAF4 的RING-finger 结构域为两个锌指

结构组成的 C3HC3D 型模体。

RING-finger 结构域在泛素途径中具有重要的作用，能够将泛素酶与其底物蛋白相连，发挥类

似E3 连接酶的作用[6]. 3 个富含半胱氨酸的 CART 结构域（与 RING-finger 结构域和 TRAF

结构域相关的富含半胱氨酸结构域（cysteine rich domainassociated with RING and TRAF

domain ）位于RING-finger 结构域和 TRAF 结构域之间，每一个 CART 结构域均由一个外显

子编码 , 包含两个 HC3HC3 锌指模体. TRAF4 是唯一具有3 个CART 结构域的 TRAF 家

族成员 ,TRAF4 也因此结构域曾被命名为 CART1. 后来的研究显示，这段富含半胱氨酸区域共

由7 个锌指模体构成，其中前 6 个锌指模体为 C2HC 型，而第 7 个为 C2H2 型。在 N 端第一

个CART 结构域中存在 1 个核定位信号，此外，在 RING-finger 结构域 N 端的上游也存在 1 个

核定位信号，TRAF4 也是 TRAF 家族中唯一具有核定位信号的成员[3].

与TRAF 蛋白家族的其他成员不同，TRAF4 与包括 TNFR1、TNFR2、Fas、CD40 在内的大多

数TNFR 家族成员不存在直接的相互作用，与淋巴毒素β 受体（ LTβR）和神经生长因子受体

（NGFR ）仅存在微弱的相互作用，这种作用能够产生怎样的生理作用仍然未知，并且

TRAF4 的高表达并不能像TRAF2、TRAF5、TRAF6 那样激活NF-κB[7].

TRAF4 主要通过间接作用或形成复合体的方式在胞浆、胞膜和细胞核中迁移而发挥作用，其

作用发挥涉及JNK、ERK、PI3K/Akt、Wnt 等多条信号通路[8~11], 截至目前 ,JNK 途径被认为

是其中最重要的一条，TRAF4 的大部分生物学效应伴随 JNK 途径的激活，但 TRAF4 单独激

活JNK 途径的能力很弱，必须与其他蛋白如MEKK4 等结合之后才具有显著激活JNK 途径的

能力[12].

进化分析显示，TRAF1、2、3、5 是在脊椎动物的进化过程中出现的，与 TNFR 家族形成于同

一阶段，这一结果说明此 4 种TRAF 家族蛋白的功能与 TNFR 家族蛋白的功能是相关的。

TRAF4 和TRAF6 在进化过程中出现较早，在低等的腔肠动物中即已发现 TRAF4 的同源类似

物，并且无脊椎动物和脊椎动物的 TRAF4 同源蛋白在胚胎发育过程中都起着相似的作用[13],

据此推断 TRAF4 可能是 TRAF 家族中古老的成员之一，并且其发挥功能是 TNFR 非依赖的。

2 TRAF4 与肿瘤

TRAF4 最早在乳腺癌患者的转移淋巴结中被鉴定出来[14]. 之后的研究显示，除了乳腺癌，在

包括肺癌、子宫癌、前列腺癌、结肠癌在内的多种肿瘤组织中都存在 TRAF4 蛋白的高表达，

阳性率接近1/2, 在肺癌中更是高达60%. 并且TRAF4 高表达只局限在肿瘤细胞中，周围的基

质细胞则表达正常[15]. 一项基于 40 个独立的基因芯片筛查实验的整合分析显示，67 个基因的

高表达可以作为肿瘤的特征性标记物，TRAF4 即为其中之一[16].

并且TRAF4 高表达的乳腺癌患者对化疗药物的敏感性降低，预后较差[17]. 肿瘤中 TRAF4 蛋

白的高表达常常伴随着亚细胞定位的异常。虽然 TRAF4 蛋白序列中存在两个可能的核定位信

号，但内源性TRAF4 的核定位目前仅在肿瘤细胞中发现。在大多数正常细胞中，TRAF4 主要

以膜相关的形式定位，而在侵袭性肿瘤细胞中，TRAF4 主要定位在胞浆中，此外，还有大约

20%的TRAF4 阳性肿瘤定位于细胞核中[15]. TRAF4 的高表达和定位异常有可能成为肿瘤诊断

的一个标志物，并且这种异常表达有可能参与肿瘤的发生。

3 TRAF4 的生物学功能

3.1 TRAF4 的生理表达及其在发育中的作用

在成人几乎所有组织上皮的基底细胞层中都存在 TRAF4 蛋白的基础表达，并且各组织间表达

水平差异不大[18]. 在成年小鼠的各组织中也检测到了基础水平TRAF4 的表达，但其中表达水

平最高的部位是中枢神经系统的海马、嗅球以及小脑的浦肯野细胞[19].

在小鼠的胚胎中，TRAF4 广泛表达在各个发育中的器官，其中中枢神经系统、外周神经系统

和感觉器官的神经组织表达水平最高。 TRAF4 缺陷的纯合子小鼠显示出明显的上呼吸道缺

陷，并导致约 30% 的小鼠在胚胎期死亡，幸存的 TRAF4 缺陷小鼠表现出典型的共济失调症

状，并发生多种低渗透性改变，包括气管和中轴骨骼（胸骨、肋骨、尾骨）的严重畸形，以

及导致轻度脊柱裂表型产生的神经管闭合缺陷[19~21]. TRAF4 表达在少突胶质细胞分化的每一

个阶段，TRAF4 敲除导致严重的中枢神经系统髓鞘不稳定和缺失。此外， TRAF4 能够通过

NgR/p75NTR/RhoA 信号途径抑制肌动蛋白细胞骨架重排从而促进轴突再生和抑制神经细胞的

凋亡，对神经元具有保护作用[22].TRAF4 在小鼠中枢神经系统中的表达是受到调控的，在小

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摘要：

TRAF4蛋白的结构和功能综述TRAF（TNFreceptorassociatedfactor）家族蛋白是一类具有相同C末端保守结构域的细胞内接头蛋白，最早被发现能够介导肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的细胞内信号转导并因此得名，但后来的研究发现TRAF蛋白还能够与包括Toll样受体（TLR）家族、IL-1受体家族以及视黄酸诱导基因蛋白I（RIG-I）样受体家族在内的多种受体蛋白相互作用并传递信号，目前已经在哺乳动物中发现了7种TRAF蛋白。TRAF家族蛋白通过对细胞生存、增殖、分化和凋亡的调控，广泛参与包括免疫、胚胎发育、应激反应等多种生物学过程并在其中发挥着重要的作用[1].TRAF4是T...

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