PPM1A蛋白磷酸酶的结构、活性调控及作用底物综述
PPM1A 蛋白磷酸酶的结构、活性调控及作用
底物综述
摘 要： PPM1A, 又称 PP2Cα, 即镁离子依赖的蛋白磷酸酶 1A, 是丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸
酶家族一员, 该家族被认为是真核细胞压力应答通路中必需的负向调控因子。近年来的研究结
果表明, PPM1A 可与多种蛋白结合使其去磷酸化, 广泛调控如细胞生长、细胞应激、免疫反应
和肿瘤形成等众多生命活动。本文对 PPM1A 的结构、活性调控和作用底物做一个简要的综述,
以期对 PPM1A 有一个全面的了解进而有助于后期的进一步研究。
可逆的蛋白质磷酸化修饰在蛋白质活性调控方面起着非常重要的作用, 参与到几乎每一个主要
的生理过程中。蛋白磷酸酶是一类具有催化已经磷酸化的蛋白质分子发生去磷酸化反应的酶分
子, 与蛋白激酶相对应存在, 共同构成了磷酸化和去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。
蛋白激酶通过对底物的磷酸化起到调控的作用, 而蛋白磷酸酶可以通过将磷酸基团脱去的方式
发挥反向作用, 这种可逆的磷酸化作用保证了信号分子功能的平衡稳定[1]。以前, 大部分的注意
力都集中在蛋白激酶及其调控作用上, 而磷酸酶仅被看做是简单持家基因编码的酶。但是随着
对于蛋白磷酸酶了解的深入, 发现这类酶在涉及到磷酸化作用的细胞通路精确调控方面起的作
用丝毫不亚于蛋白激酶[2]。
通过序列分析发现, 人体中大约存在 150 种蛋白磷酸酶, 按照作用底物可以分为以下三类:酪氨酸
蛋白磷酸酶 (protein tyrosine phosphatases, PTP, 38 种) 家族;丝氨酸/ 苏氨酸蛋白磷酸酶 (protein
serine/threonine phosphatases, PS/TP, 40 种) 家族;双特异性丝氨酸/苏氨酸/ 酪氨酸磷酸酶 (Dual-
specificity phosphatases, DUSP, 68 种) 。PS/TP 通过使蛋白质上丝氨酸和苏氨酸脱去磷酸基而控
制细胞的功能, 根据其结构的不同分为依赖金属离子的蛋白磷酸酶 (metal-dependent protein
phophatase, PPM) ; 磷蛋白磷酸酶 (phosphoprotein phosphatases, PPP) 和FCP/SCP (TFIIF-
associating component of RNA polymerase II/small CTD phosphatase) 家族[3]。
PPM 家族, 也称为 PP2C 家族, 具有 Mg2+或Mn2+依赖性, 为单体磷酸酶, 由一个催化亚基构成,
没有调节亚基, 但包含额外的结构域和具有保守性的序列来决定底物特异性。截止到目前为止,
至少有 16 种不同的 PP2C 的基因, 通过选择性剪切的方式, 可编码至少 22 种的不同的 PP2C 同工
酶。PP2C 家族蛋白定位于细胞浆和细胞核, 可以特异性的结合多种底物进行去磷酸化修饰作
用。该家族被认为是真核细胞压力应答通路中必需的负向调控因子[4,5]。
PPM1A (protein phosphatase magnesium-dependent 1A) , 又称 PP2Cα, 是一种常见的蛋白磷酸酶,
是PP2C 家族最具特征性的成员。它是 1992 年在大鼠肝组织和人类畸胎瘤组织文库中被首次鉴
定, 1996 年晶体结构被解析出来, 之后其发生反应时的化学机制也被分析出来。人的 PPM1A 基
因位于 14 号染色体上, 位置是14q23.1, 小鼠中的基因位于 12 号染色体上, 位置是12C3。下面,
我们对PPM1A 的结构、活性调控和作用底物做一个简要的综述。
一、PPM1A 结构
PPM1A 由两个结构域构成, 位于 N端的催化结构域和 C端的蛋白结合结构域。晶体结构显示了
PPM1A 新型的蛋白折叠方式:催化结构域的中心为结合两个锰离子的 β 夹层 (β-sandwich) , 周围
围绕 α 螺旋 (α-helices) 结构。结合锰离子的水分子在金属离子双核中心与底物的磷酸基团协作,
在去磷酸反应中提供亲核酸基团。Jackson 等[6]报导 PPM1A 的Asp239 和Arg 174 对其磷酸酶
活性至关重要, 并且单位点突变的PPM1A D239N 和PPM1A R174G 的磷酸酶活性将会持续丧
失。其 C端是保守结构域, 在PPM1A 与底物的结合中发挥重要作用。另外, 人类 PPM1A 的C
端结构域有约 90 个氨基酸残基, 由α螺旋组成, 距离催化中心的位置较远, 推测可能与特异性结
合底物有关 (PPM1A 的一级和二级结构分别见图1和图2) 。
图1 PPM1A 的一级结构图
图2 PPM1A 的二级结构 (图片来源wikimedia)
二、PPM1A 的活性调控
不同于 PPP 蛋白磷酸酶家族, 一般以形成同源或者异源多聚体的形式来发挥功能, 其活性调节主
要依赖于抑制性蛋白和调节亚基的功能。PPM 家族以单体形式存在, 虽然其活性依赖于的金属
离子如 Mg2+或Mn2+, 但是由于正常生理状况下, 细胞内的这些金属离子的的浓度不会有较大
幅度的波动, 所以在正常生理情况下, 这些二价阳离子不大会影响到PPM 的活性。故其活性的
调节可能有以下几种形式:组织或者细胞的特异性表达水平、翻译后修饰、亚细胞定位和降解
[5]。
三、PPM1A 的功能
在体内, PPM1A 底物非常广泛, 可与多种蛋白结合使其去磷酸化, 并广泛调控如细胞生长、细胞
应激、免疫反应、肿瘤形成等众多生命活动。已有研究表明, PPM1A 对以下信号通路和分子有
调节作用:
(一) AMPK
PPM1A 调节细胞应激通路的第一手资料来自于Davies 和同事, 他报道了PPM1A 能够去磷酸化
并失活腺苷一磷酸活化的蛋白激酶 (AMP activated protein kinase, AMPK) 信号通路[7]。AMPK
能够通过感受细胞能量状态来维持真核细胞的 ATP 生成和消耗的平衡, 即能量稳态, 是蛋白激
酶级联反应中的核心组成成分。多种应激反应, 尤其是与 ATP 耗竭有关的, 如缺氧、热休克和
代谢性中毒等均可激活 AMPK。
(二) MAPK (JNK/p38)
已有研究表明, PPM1A 可抑制由紫外线辐射、热休克、渗透压休克和创伤等环境压力引起的
p38 和JNK/MAPK 激酶级联通路的激活。进一步的研究表明, JNK 的上游激酶 MKK4 和MKK7,
以及 p38 的上游激酶 MKK3b 和MKK6b, 均可成为 PPM1A 的底物, 并被去磷酸化[8]。此外,
Takekawa 等[9]发现, PPM1A 也能够与p38 相互作用。有趣的是, 他们之间的结合只有在细胞应
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PPM1A蛋白磷酸酶的结构、活性调控及作用底物综述 摘 要：PPM1A,又称PP2Cα,即镁离子依赖的蛋白磷酸酶1A,是丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶家族一员,该家族被认为是真核细胞压力应答通路中必需的负向调控因子。近年来的研究结果表明,PPM1A可与多种蛋白结合使其去磷酸化,广泛调控如细胞生长、细胞应激、免疫反应和肿瘤形成等众多生命活动。本文对PPM1A的结构、活性调控和作用底物做一个简要的综述,以期对PPM1A有一个全面的了解进而有助于后期的进一步研究。可逆的蛋白质磷酸化修饰在蛋白质活性调控方面起着非常重要的作用,参与到几乎每一个主要的生理过程中。蛋白磷酸酶是一类具有催化已经磷酸化的蛋白...
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作者：闻远设计
分类：社科文学类资料
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时间：2024-04-20
