LncRNA的结构、功能及其作用机制研究综述
LncRNA 的结构、功能及其作用机制研究综述
研究发现，在哺乳动物基因组中，只有不到 2% 的转录产物具有蛋白编码功能，其余 98% 均为
非编码 RNA （noncoding RNA,ncRNA）[1,2]. 根据核苷酸序列的长度，ncRNA 可分为短链
ncRNA （short/small ncRNA ） 和长链 LncRNA （long ncRNA ）,二者之间并没有特别严格的
界限，仅以 ncRNA 核苷酸序列的长度来区分，一般将长度大于 200 核苷酸 ncRNA 定义为
LncRNA[3.7]. 根据核苷酸序列长度定义 LncRNA 虽已得到了普遍的公认，但缺乏严谨性[8],已
有报道证实，有些 LncRNA 的长度就小于 200 个核苷 酸[9]. LncRNA 分布广泛，在动物
[10,11]、植物[12]、酵母[13]甚至病毒[4] 中均发现有 LncRNA 存在，其功能几乎涉及到生物体
生理及病理的全部生物学过程，既能调节细胞的增殖、分化及代谢等生理过程，也参与调节机
体的各种病理过程，如癌症、糖尿病、免疫病、阿尔茨海默病等[14,15,32 ,41]. 本文对近年来有
关LncRNA 的结构、功能及其作用机制的研究进展进行综述。
1 LncRNA 的分子结构
尽管在过去 20 多年里，也有关于 LncRNA 的一些报道，但高通量测序技术的发展才使得从基
因水平研究 LncRNA 成为可能[15]. 为了更深入地展开 LncRNA 相关研究，了解其功能及作用
机制，科学家们根据 LncRNA 在基因组中所处的位置及背景，将 LncRNA 分为基因间 LncRNA
（intergenic LncRNA ）和内含子 LncRNA （intronic LncRNA ） 以及正义 LncRNA （sense
LncRNA ） 和反义 LncRNA （antisenseLncRNA ） 等 4 种类型[4], 也有人将 LncRNA 分为 5类，
即正义、反义、双向、基因内 LncRNA 及基因间 LncRNA 等5 种类型[2,8].结构是功能的基
础，任何物质的功能发挥都离不开其特有的分子结构，研究一个物质的结构是了解其功能及其
作用机制必要前提。 因此，LncRNA 分子的结构解析对 LncRNA 的功能及作用机制研究同样
具有非常重要的作用。 但由于 LncRNA 处于生物体这个复杂的整体中，其自身会受到生物体
的调控而发生相应的变化，加之数量庞大、分子量大、体外稳定性较差、难以结晶等特点，使
得其结构研究困难重重，目前仅有少量研究报道其结构。
1. 1 LncRNA 的一级结构
LncRNA 的一级结构即为 LncRNA 的核苷酸排列顺序。 LncRNA 调节基因功能的途径多种多
样，其中最为重要的一种方式便是通过碱基互补配对方式与靶基因结合来直接调节靶基因的转
录翻译或间接调节靶基因上游或下游基因的转录翻译[16], 碱基配对的基础便是其一级结构。 研
究报道 LncRNA Gas5 可直接与糖皮质激素上的DNA 结合域 （DNA.binding domain ） 结合，
进而与含有糖皮质激素反应元件（glucocorticoid response elements ） 目的基因竞争并调节其表
达[17], 而与靶标碱基互补配对的基础便是LncRNA 的一级结构。 LncRNA 参与调节的靶标既可
以是 miRNA 也可以是 mRNA, 如Linc.MD1 通过碱基互补配对的方式与miR.133 和miR.135 结
合，竞争性抑制二者与靶基因的结合，进而发挥调节肌肉分化的作用[18]; 而
LncRNA1/2.sbsRNAs （half.STAU1.binding site RNAs ）则可与 mRNA 的3'.UTR 区的 Alu 元件
不完全配对结合，而形成RNA 结合蛋白 Stau1 的结合位点，促进Stau1 与mRNA 的结合，通
过SMD （stau1.mediated mRNA decay ）途 径 使mRNA 降解[19].
1. 2 LncRNA 的高级结构
LncRNA 二级结构及三级结构 （ 空间结构） 是 LncRNA 发挥其功能的中枢[20]. 2012
年，Novikova 等[20,21] 报道了人类 SRA LncRNA （steroid receptorRNA activator LncRNA ） 二
级结构信息 （Fig. 1 ）. SRA 能够激活数种性激素受体，并与乳腺癌的发病密切相关。
目前，还没有更多关于 LncRNA 空间结构（ 三级结构及四级结构） 的研究报道，现有的关于
LncRNA 高级结构的认识仅来源于NEAT1. NEAT1 的两个亚基拥有相同的启动子及相似表达量
（ 人 NEAT1 亚基为：NEAT_V1 3. 7kB,NEAT_V2 22. 7 kB ∶ ∶ ）, 二者均参与特异性核腔隙
（specific nuclearcompartments ）.paraspeckles 的形成[21]. LncRNA 结构相关研究是一个全新的
未知领域，随着研究的深入，越来越多LncRNA 在生物体生理病理过程中发挥的功能及其作用
机制被大家所认知。 这些作用机制可能依赖它的一级结构或/和二级结构或/ 和三级结构。 因
此，LncRNA 的结构解析是深入了解 LncRNA 的功能及其作用机制的必经之路。
2 LncRNA 的生物学功能
2. 1 LncRNA 与癌症
目前，关于 LncRNA 功能相关研究中，最为深入的便是其在癌症中的作用。 大量的研究报
道，LncRNA 在肿瘤的发生发展过程中均具有极其重要的作用[22,23],它既可作为原癌基因促进
肿瘤的生成，亦可作为抑癌基因来抑制肿瘤细胞的增殖、迁移等。 在许多癌症的发生发展中均
伴随着 LncRNA 异常表达。 对膀胱癌患者组织进行芯片分析发现有 3324 个LncRNA 发生了异
常表达（ 与对照组相比，变化倍数大于或等于 2 ）, 其中有 110 个LncRNA 变化非常明显（ 与
对照组相比，变化倍数大于或等于 8 ）,进一步的实验验证还发现，LncRNA
TNXA、CTA.134P22. 2、CTC.276P9. 1 及KRT19P3 变化与芯片数据高度一致[24]. 在膀胱癌中
差异表达的LncRNA 还有LncRNA H19,其在膀胱癌组织中高表达，且体内外的实验也已证实
上调LncRNA H19 可加速膀胱癌细胞的转移[25]. LncRNA H19 可与 EZH2 （zestehomolog 2 ）
结合后激活 Wnt / β.catenin, 并下调E.cad （E.cadherin ）. 因此，LncRNA H19 可能是通过与
EZH2 结合并且抑制E.cad 的表达来促进膀胱癌的转移[25]. 除了膀胱癌，LncRNA H19 在前列
腺癌中也发挥调节功能，LncRNA H19.miR675 轴可能通过调节转化生长因子 β 诱导蛋白（
transforming growthfactor beta induced protein,TGFBI ）抑制前列腺癌的转移[26],其中，TGFBI
与癌症转移密切相关，而 miR675 能够与TGFBI mRNA 的3'UTR 直接结合而抑制其翻译。
HOTAIRM1 是一个基因间 LincRNA （long intergenic noncoding RNA,LincRNA ）,在成熟髓系
细胞（ myeloid cells ） 中特异性高表达。巴雷特食管（ Barrett?s esophagus,BE ） 是公认的食
管腺癌（ esophageal adenocarcinoma,EAC ） 的癌前病变，80% 的食管腺癌产生于 BE. 研究报
道，LncRNA AFAP1.AS1 在BE 和EAC 中高表达[27]. 当小干扰 RNA 将LncRNA AFAP1.AS1
沉默时，能够抑制EAC 的分化，促进其凋亡，并能够抑制EAC 细胞的侵袭及其转移，并且这
不影响 AFAP1 蛋白的表达[27].LncRNA 泌尿系统癌症相关基因 1 （urothelialcarcinorna
associated 1,UCA1 ） 可通过调节 Wnt 等多种基因促进膀胱癌细胞 BLS.211 的增殖并增强其耐药
性[28]. 应激介导长链非编码转录体 5 （long stress.induced non.coding transcripts5,LSINCT5 ） 在
乳腺癌及卵巢癌中高表达，LncRNA LSINCT5 敲除后，可明显抑制癌细胞的增殖[29]. 另外一
些LncRNA, 如生长休止基因转录体 5 （Gas5 ） 可通过调控目的基因使细胞凋亡发挥抑癌基因
的功能。 在乳腺癌中，Gas5 表达水平与正常对照相比显着下调[30]. 研究发现，在乳腺癌中显
着下调的 LncRNA 还有ZFAS1 （zincfinger antisense 1）.
2. 2 LncRNA 与神经退行性疾病及精神疾病
随着研究的深入，人们逐渐认识到，哺乳动物脑中不仅存在大量 LncRNA 的表达，且许多神经
系统疾病的发生发展也常常伴随着 LncRNA 的异常表达[32]. 阿茨海默病（ Alzheimer?s
disease,AD ） 是最为常见的神经系统疾病之一，目前研究普遍认为 AD 是由于患者脑中β.淀粉
样蛋白（ amyloid.β，Aβ ） 大量表达，继而形成老年斑（senile plaque,SP ） 而引起的病变，而
Aβ 则是淀粉样前体蛋白 （ amyloidprecursor protein,APP ）经分泌酶剪切加工后形成的产物。 β
分泌酶 1 （BACE1 ） 是剪切 APP 的分泌酶之一，它是产生 β. 淀粉样蛋白的关键分子，在 β.淀
粉样蛋白的聚集过程中起到非常重要的作用。 有研究[33]
报道，BACE1 的反义转录本 LncRNA BACE1AS 在AD 的发生发展中也扮演着非常重要的角
色。 在应激条件下，BACE1AS 可与 BACE1mRNA 形成复合体以增加后者的稳定性，防止后
者降解，从而有利于β. 淀粉样蛋白的进一步聚集。 而进一步的实验研究也得出相似的结
论，BACE1AS 在AD 患者及 BACE1 转基因小鼠中均高表达[33,34]. 另有研究发现，Aβ142（
amyloid beta protein 142 ） 可以抑制SH.SY5Y 细胞的分化，诱导 APP 相关因子的表达及SP 的
形成。 AD 模型组中，Aβ142 和Aβ140 蛋白及 mRNA 的表达均有所上调，同时伴随着 Ki67 表
达的下调。
研究还证实，外源性Aβ142 不仅促进BACE1 的表达，还能促进LncRNA BACE1AS 的表达。
LncRNA 增加 BACE1mRNA 的稳定性。 下调SH.SY5Y 细胞中 LncRNA BACE1AS 的表达可以
减弱 BACE1 剪切 APP 的能力，减缓 SP AD SH.SY5Y 模型中老年斑的形成[34]. 另有研究报
道，AD 发生和发展还与LncRNA BC200 的变异表达及异常定位有关[35].LncRNA 也参与调节
精神相关疾病。 精神分裂症、情感分裂性精神障碍、双相性障碍、重度抑郁及自闭症谱系障碍
等相关精神疾病的发生发展与精神分裂症断裂基因 1 （disorder in schizophrenia.1,DISC1 ）表
达异常有密切的关系[36]. 研究报道，LncRNA DISC2 可调节 DISC1,因此，LncRNA DISC2 也
有可能成为治疗精神疾病的一个潜在的靶标。另外还有研究报道，自闭症谱系障碍和阿茨海默
症与 RELN 及其反义转绿本LncRNA HAR1 密切相关[37].
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LncRNA的结构、功能及其作用机制研究综述研究发现，在哺乳动物基因组中，只有不到2%的转录产物具有蛋白编码功能，其余98%均为非编码RNA（noncodingRNA,ncRNA）[1,2].根据核苷酸序列的长度，ncRNA可分为短链ncRNA（short/smallncRNA）和长链LncRNA（longncRNA）,二者之间并没有特别严格的界限，仅以ncRNA核苷酸序列的长度来区分，一般将长度大于200核苷酸ncRNA定义为LncRNA[3.7].根据核苷酸序列长度定义LncRNA虽已得到了普遍的公认，但缺乏严谨性[8],已有报道证实，有些LncRNA的长度就小于200个核苷酸[9].Ln...
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作者：闻远设计
分类：社科文学类资料
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时间：2024-04-20
