G蛋白偶联受体50的生物学功能

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G蛋白偶联受体 50 的生物学功能

　　摘　　　　要： G 蛋白偶联受体 50(G protein-coupled receptor, GPR50)是属于 G蛋白偶联受体

(G protein-coupled receptors, GPCRs)超级家族的一类跨膜蛋白，与 Mel1c 受体同源，介导跨膜

转运和信号传递，在神经系统发育、能量代谢调节及糖皮质激素受体信号等多种生理活动中发

挥重要作用，同时也是阿尔茨海默病、肝癌等疾病的潜在生物学标志物，阐明 GPR50 的生理

功能有助于为相关疾病治疗的进展、预后和发展提供可能方向.近年来，随着 GPR50 潜在作用

不断被发现，其涉及的生理功能也不断被拓宽.详细介绍了 GPR50 的分子结构特征，总结了近

年来 GPR50 的生物学功能研究进展，为 GPR50 的进一步研究提供参考.

　　关键词 :　　　 GPR50;跨膜蛋白;信号传递;生物标志物;

　　 Abstract： G protein-coupled receptor(GPR50), a kind of transmembrane protein, belongs to

G-protein coupled receptor(GPCRs) family. It is homologous to the Mel1 c receptor and mediates

transmembrane transport and signal transduction. Besides, it plays an important role in the

development of nervous system, regulating energy metabolism and glucocorticoid receptor signaling,

and is seen as a potential biomarker for diseases such as Alzheimer's disease and liver cancer.

Therefore, identifying the physiological function of GPR50 can provide insights for the prognosis and

treatment of related diseases. In recent years, with the discovery of potential effects of GPR50, its

physiological functions have been broadened.This study sheds light on the molecular structure of the

GPR50 and discusses the recent research on its biological function to provide a basis for the research

on the GPR50.

　　 Keyword： GPR50; transmembrane protein; signal transmission; biomarker;

G蛋白偶联受体是人类基因组中发现的最大的超家族蛋白之一，具有 7个跨膜螺旋，在细胞信

号传递中起着关键作用，拥有广泛的生理功能[1,2].GPCRs 又称 7TM 生成蛋白，是细胞表面受

体中最丰富的一类，约有 800 个成员. GPCRs 也是主要的药物靶点，占目前上市药物的

30%[3].GPCRs 有可能与自身(同质异体)或其他受体(异体)相互作用[4],在这些异质复合体中，经

常可以观察到一个分子与另一个分子之间的别构调节.大约 100 个GPCRs 仍然是孤蛋白受体，

到目前为止还没有发现内源性配体[5,6].

GPR50 又名 H9,是G蛋白偶联受体家族成员之一，是位于 x染色体(Xq28)上的完整膜蛋白编码

基因[7],该受体与褪黑色素受体 1和2密切相关，与人褪黑素受体 MT1 和MT2 的同源性为

45%,与跨膜区相比，同源性提高到 55%.可与两种亚型结合形成异二聚体.然而，GPR50 不能结

合褪黑激素结合，没有已知配体，仍然是孤蛋白受体[8].GPR50 在多种物种表达，在大脑内广

泛表达，包括垂体、下丘脑和海马[9],以及内侧视前区、外侧隔、下丘脑外侧区、终纹床核、

终板血管器和杏仁核等多个区域[10],同时在肝细胞[11]、子痫前期的胎盘内均有表达[12].另

外，在本课题组研究中对 GPR50 在牦牛、小鼠及兔的组织的分布做了相应检测，GPR50 除在

脑组织具有高表达外，在卵巢及睾丸组织也有较高的转录水平(未发表数据).

近年以来，GPR50 的新功能逐渐被发现.本文综述了GPR50 的生物学特征、信号转导模式以及

生物学功能，包括与褪黑素之间的作用，以及在大脑神经的分布表达和参与影响的各类精神疾

病，总结了 GPR50 在多种生理活动中的作用.

1　、生物学特征

人类 GPR50 基因定位于 Xq28,小鼠 GPR50 基因位于 X染色体的近端部分.这两个物种基因都被

发现是 X连锁的[13],同时，GPR50 具有 α-螺旋二级结构和随机线圈无序构象[14],由617 个氨基

酸组成，含有7TM 疏水片段.GPR50 的主要特征包括 300 多个氨基酸组成的长C尾，在氨基端

或预测的胞外环中都没有连接糖基化的N端[9],在第2外显子有 3个多态性位点[15,16,17] .1:Δ

502–505 对应于在 502 位点插入/缺失 Thr-Gly-His(TTGH)4 个氨基酸(Δ502-505 变异

体),2:Thr532Ala 对应于Thr(T)替换 Ala(A)在532 位；3:Val606Ile 对应于Val(V)取代Ile(I)的606

位.GPR50 的C端结构域有两种自然存在的形式，主要不同于存在长度为617 和613 个氨基酸的

4个氨基酸(TTGH,氨基酸残基502-505)分别称为 TTGH 和DTTGH[18](如图 1).GPR50 具有一种

新的信号转导模式，是依赖于其羧基C末端结构域(C terminal domain, CTD)的核转位.在Phe-

408 和Ser-409 之间跨膜结合的 GPR50 核心区中，CTD 的钙依赖的钙蛋白酶蛋白酶裂解被激活.

胞质 CTD ‘随后在其 DPD’基序的辅助下移位到细胞核，进一步与通用转录因子 TFII-I 相互作

用，调节 c-fos 基因的转录[19].

GPR50 基因在主要灵长类谱系中仍然经历了强烈的进化选择，GPR50 除CTD 区外，在灵长类

进化过程中是极其保守的.CTD 区域发现了大量的插入或缺失，这意味着该区域可能在灵长类

GPR50 进化过程中发挥关键作用[20].值得注意的是，关于 GPR50 在用于产生兔抗体的 4个表

位中，只有表位 3(439KPASVHFKGDSVHF-KGDSVHFK454)和表位

4(601VVDVEDDPDEMAV613)产生了特异性识别高亲和力的GPR50 的多克隆抗血清.这些抗体

允许在免疫印记、免疫荧光和免疫组织化学实验中对人和啮齿动物 GPR50 进行特异性标记.利

用这些抗体，显示了GPR50 的膜定位[9].

图1 GPR50 蛋白结构模型图

Fig1 Structural model of GPR50 protein

2　、GPR50 的生物学功能

　　 2.1　、GPR50 与褪黑素受体相互作用

褪黑素受体是 G蛋白偶联受体家族的成员，其受体亚科包含三个成员 MT1(或Mel1a 或

MTNR1A)、MT2(或Mel1b 或MTNR1B)、Mel1c(或MTNR1).其中 Mel1a、Mel1b 在所有脊椎动

物均有发现.Mel1c 只存在于鱼类、非洲爪蟾和鸡，但不存在于哺乳动物.而已经失去结合褪黑激

素能力的GPR50,只有哺乳动物有[22,23],被确定为与褪黑激素相关的受体.因为它与褪黑素受体

MT1 和MT2 有45%的同源性[24].

研究证实了GPR50 是高亲和力Mel1c 受体的同源基因，GPR50 基因编码的受体不与褪黑激素

结合，但影响该激素与同源的 MT1 受体二聚后的相互作用[25],其过程 GPR50 与MT1 和MT2

结合形成异二聚体，导致对褪黑色素 MT1 的抑制，而不是 MT2[26].在非哺乳动物物种中发现

的高亲和力褪黑激素受体 Mel1c 存在于哺乳动物物种的基因组中，并被命名为 GPR50.通过大

量关键氨基酸的突变和长c端尾部的添加，这种受体已经被广泛地重塑.这导致了GPR50 对褪

黑激素的亲和力下降，并可能影响了它与哺乳动物两种功能性褪黑激素受体 MT1 和MT2 的相

互作用.需要进一步的研究来确定 GPR50 的生理作用.而Mel1c 迅速进化为GPR50 与松果体的生

理作用的变化有关[25],但是Mel1c 的功能意义及其向 GPR50 的演变尚不清楚，GPR50 的生理

调节和功能仍不清楚.

　 2.2　、GPR50 在脑中的表达

GPR50 在多种物种的大脑中均有表达，研究表明，GPR50 在人脑的不同区域普遍表达，包括

垂体、下丘脑和海马的中间部[9].Batailler 等人利用特异性 GPR50 抗体分析了GPR50 在绵羊、

大鼠和小鼠全脑中的神经解剖学分布.他们观察到 GPR50 阳性细胞广泛分布在绵羊、大鼠和小

鼠全脑的不同区域，包括下丘脑和垂体结节部.在啮齿动物中，免疫组织化学研究揭示了

GPR50 蛋白更广泛的分布模式.在内侧视前区、外侧隔、下丘脑外侧区、终纹床核、终板血管

器和杏仁核多个区域观察到 GPR50 免疫反应阳性.此外，在大鼠脑内，GPR50 蛋白定位于背侧

海马 CA1 锥体细胞层.在小鼠的穹窿下器官中也发现了中到高数量的 GPR50 阳性细胞

[10].Grunewald 等人研究了 GPR50 在小鼠脑内的发育表达，发现 GPR50 表达于胚胎第13 天

(E13),高峰在第18 天(E18),主要由神经元表达.还发现了 GPR50 表达的新区域，包括参与神经递

质信号传递的脑干核：蓝斑、黑质和中缝核，以及参与代谢稳态的核[27]. 随后， Li 等人检测了

GPR50 在成年雄性小鼠神经中的分布，GPR50 定位于齿状回的CA1-3 锥体细胞.GPR50 在兴奋

性和抑制性神经元中也有表达.由于抑制神经元也有多种类型，GPR50 定位于部分中间神经

元，与钙结合蛋白，钙网膜蛋白和小清蛋白共表达.另外，在大脑皮层也发现了类似的结

果.GPR50 在海马和大脑皮层的广泛表达表明，GPR50 可能与突触可塑性和认知功能有关[28].

　 2.3　、GPR50 在神经细胞中的作用

GPR50 敲除导致小鼠海马区钙网膜蛋白(Calretintin, CR)阳性中间神经元数量明显增多，以及皮

层锥体神经元的顶树突方向紊乱[29].而GPR50 在神经细胞中的过表达增加了分化的神经筛板-1

细胞的轴突长度、丝状和板层脂质样结构[18].提示其GPR50 在神经发育中起重要作用.

研究表明，GPR50 在胚胎脑心室区的神经祖细胞(Neural progenitor cells, NPCs)表达.用小干扰

RNA(SiRNA)敲除 GPR50 可降低 NPC 的自我更新和神经元分化，但不降低神经胶质分化.此

外，GPR50 的全长或GPR50 的胞内结构域的过度表达，增加了神经元的分化，该结果表明

GPR50 以细胞内结构域依赖的方式促进NPC 的神经元分化.而GPR50 过表达抑制 HES1 基因上

Notch 细胞内结构域的转录活性.在GPR50siRNA 转染的 NPC 中，转录因子 7样

2(TCF7L2)mRNA 水平降低，提示GPR50 的敲除会损害 WNT/b-catenin 信号转导.此外，通过敲

除GPR50,降低了NPC 中神经基因(Ngn)1、Ngn2 和cyclinD1(Notch 和WNT/b-catenin 信号的靶

基因)的mRNA 水平. 因此，GPR50 可能通过调节 Notch 和WNT/b-catenin 信号来促进NPCs 的

自我更新和神经元分化[30].NPC 是在中枢神经系统中产生神经元、星形胶质细胞和少突胶质细

胞的自我更新和多能性细胞[31] ,NPC 通过增殖，分化，迁移，最终整合进神经网络.任何这些

过程中的异常都会导致大脑功能障碍，并导致神经系统疾病[31].这也说明了 GPR50 与抑郁症、

情感性障碍和阿尔茨海默病等精神疾病有关

另外，GPR50 在离体培养的神经前体细胞上也有表达，并能促进神经前体细胞的增殖，分化为

深层神经元以及自我更新[33].siRNA 干扰 GPR50 后，降低了神经前体细胞 TCF7L2Ngnl, Ngn2

和cyclin D1 的表达水平，Hesl 水平升高，提示GPR50 可能通过调节 Notch 和WNT/b-catenin 信

号来促进进神经前体细胞的自我更新和分化增殖，这与在神经祖细胞中的研究一致[34].

　 2.4 　、GPR50 与精神疾病

　　 2.4.1 　、GPR50 与阿尔茨海默病(Alzheimer’S　disease,　AD)

有研究证明，GPR50 是AD 的候选基因，GPR50 甲基化与阿尔茨海默病有关，通过焦磷酸测序

分析AD 患者和对照组GPR50 启动子甲基化水平，发现男性AD 组GPR50 型启动子甲基化水

平明显低于男性对照组，AD 患者组和健康对照组女性GPR50 甲基化水平均显着高于男

性，GPR50 甲基化与女性AD 患者血浆胆碱酯酶呈正相关，这一结果提示了血浆胆碱酯酶相关

治疗的靶点，表明外周血GPR50 启动子低甲基化可能是诊断中国汉族男性阿尔茨海默病的潜

在生物标志物[35].

随后，研究证实 GPR50 参与 AD 的病理进展，通过抑制 MT1 信号转导，延缓 AD 的病理进展

[36].在小鼠模型中，脑中 GPR50 可与三磷酸腺苷结合盒转运蛋白 2(ATP-binding cassette

transporter 2,ABCA2)结合[27],而ABCA2 与早期以及散发型 AD 密切相关[37].有研究发现抑制

或减少β淀粉样蛋白的产生是目前 AD 治疗的一个重要方向，而 GPR50 能通过激活 P-CREB 从

而激活自噬，进而促进BACE1 蛋白转运进溶酶体内并加速蛋白降解，抑制 BACE1 酶活性以

及蛋白水平，降低 β淀粉样蛋白生成，改善 β淀粉样蛋白介导的突触可塑性损伤以及神经炎

症，这为治疗阿尔茨海默病提供新的治疗靶点[38,39,40].

　 2.4.2 　、GPR50 与季节性情感障碍(seasonal　emotional　disorder,　SAD)

GPR50 是SAD 的一个有潜力的候选基因. “ ”患者经历的非典型症状 SAD(嗜睡，食欲增加，渴求

碳水化合物，体重增加) 提示代谢紊乱，可能是由GPR50 功能障碍引起的，因为已观察到一些

GPR50 变异体引起的代谢紊乱[17,41].这进一步表明 GPR50 与SAD 之间存在潜在的联系.后续

对照研究发现了季节性情绪失调和女性中编码 GPR50 的基因内含子(rs2072621)之间的联系.这

可能代表了性别特有的风险因素和褪黑激素与 SAD 之间的分子联系[42].

　　 2.4.3　、GPR50 与抑郁症

相关研究表明，GPR50 它可能是情感障碍(抑郁)的候选基因.一项苏格兰病例对照研究报告了

GPR50 变异体与三种精神疾病(双相情感障碍、主要抑郁障碍、精神分裂症)之间的女性特异性

关联[15].Donald 等复制了这项研究，证明GPR50 可能在抑郁症中发挥作用，特别是在女性中

[41].关于 GPR50 变异似乎影响循环血脂水平，而脂质代谢异常常见于抑郁症患者[17].另外，研

究表明，GPR50 变异体参与晚期抑郁症，这似乎是特定于某些亚组的.数据表明，GPR50 变异

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G蛋白偶联受体50的生物学功能　　摘　　　　要：G蛋白偶联受体50(Gprotein-coupledreceptor,GPR50)是属于G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptors,GPCRs)超级家族的一类跨膜蛋白，与Mel1c受体同源，介导跨膜转运和信号传递，在神经系统发育、能量代谢调节及糖皮质激素受体信号等多种生理活动中发挥重要作用，同时也是阿尔茨海默病、肝癌等疾病的潜在生物学标志物，阐明GPR50的生理功能有助于为相关疾病治疗的进展、预后和发展提供可能方向.近年来，随着GPR50潜在作用不断被发现，其涉及的生理功能也不断被拓宽.详细介绍了GPR50的分子结构特征，...

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