钌配合物诱导DNA 断裂以及作用机理的研究综述

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钌配合物诱导 DNA 断裂以及作用机理的研究综

述

1 、引言

DNA 是染色体的主要化学成分, 是储存、复制和传递遗传信息的物质基础, 在生物体的生长、

发育和繁殖等生命活动中发挥着重要的作用. DNA 的双链结构对于维持遗传物质的稳定性和复

制的准确性极为重要, 其拓扑结构的变化与细胞凋亡和肿瘤发生密切相关. 近年来, 深入研究

DNA 的结构和功能以及金属配合物与 DNA 之间的相互作用成为生物无机化学的研究热点, 尤

其是钌配合物与 DNA 之间的相互作用引起了广泛关注[1~4]. 钌配合物具有良好的热力学稳定

性, 丰富的光化学、光物理和氧化还原特性, 以及低毒性、易吸收并可很快排泄的特点, 使其成

为继铂类药物之后最有前途的抗癌药物之一. 已有研究发现, 抗癌药物由于能阻滞 DNA 前体的

合成, 或阻止 DNA 复制, 或直接破坏癌细胞 DNA, 致使癌细胞的生长繁殖受到抑制, 促使癌细胞

凋亡, 因此, 钌配合物断裂 DNA 的研究对于钌类抗癌药物的研发具有重要的意义. 本文列举了近

年来一些代表性的研究工作, 简要综述钌配合物诱导 DNA 断裂以及作用机理的研究进展.

2 、钌配合物的 DNA 断裂机理

根据文献报道, 许多钌配合物包括单核、双核和杂核等不同组成与结构的钌配合物均具有断裂

DNA 的作用. 钌配合物对 DNA 的断裂可采用凝胶电泳技术进行研究. 质粒 DNA 有三种构型:

(1) 两条主链均完整的闭合环状 DNA 分子, 以超螺旋形式存在, 称为超螺旋质粒(Form I); (2) 仅

一条主链保持完整的开环质粒 DNA 分子, 具有游离末端, 称为开环质粒(FormII); (3) 两条主链均

已断裂的线性质粒 DNA 分子, 称为线性质粒(Form III). 三种构型的质粒 DNA 在琼脂糖凝胶中

的迁移速率为: 超螺旋质粒 > 线性质粒 >开环质粒. 通常情况下, 质粒 DNA 主要以超螺旋构型存

在, 当与钌配合物作用时会断裂为开环质粒或(和)线性质粒. 由于它们在凝胶中具有不同的泳动

速率,经溴化乙啶(EB)染色后进行紫外观察即可看到不同的 DNA 条带( 图1).

虽然钌配合物断裂 DNA 后均产生开环质粒或(和)线性质粒, 但其断裂机理却不相同. 根据文献

报道, 钌配合物断裂 DNA 的机理包括水解机理、活性氧机理、氧化还原机理及碳类自由基机理

等.

2.1 水解机理

水解机理是指钌配合物通过促使 DNA 结构中的磷酸二酯键水解而造成断裂, 水解断裂的产物在

DNA 连接酶的作用下重新连接. 在钌配合物断裂 DNA 的研究中, 水解机理并不常见.

Barton 等发现，在金属离子 Cu(II)、Co(II)、Zn(II)、Cd(II) 和Pb(II)催化下, Ru(DIP)2Macron+(1,

图2) 能够使pBR322 DNA 以水解方式断裂, 断裂效率为 Cu(II) > Co(II) > Zn(II) ≈ Cd(II) ≈ Pb(II).

Macro 是螯合配体, 可以与金属离子配位结合, 当Ru(DIP)2Macron+ 与DNA 键合时，金属离子

作为亲核试剂进攻DNA 的磷酸骨架, 造成DNA 磷酸二酯键水解而断裂. 在T4 DNA 连接酶作

用下, 非氧化还原活性离子 Zn(II)、Cd(II) 和Pb(II) 催化得到的 DNA 断裂产物可以大部分连接起

来, 这证明了断裂机理属于水解机理; 而氧化还原活性离子 Cu(II) 和Co(II)催化得到的 DNA 断裂

产物只有少部分连接起来, 推断可能是水解机理和其他氧化还原反应共同作用的结果.

Deshpande 等发现，[Ru(N-N)2(BPG)]2+(2~5, 图3)、[Ru(N-N)(BPG)2]2+(6~9, 图3)和

[Ru(BPG)3]2+(10, 图3) 系列配合物可以水解断裂 pBR322 DNA,其中[Ru(dppz)2(BPG)]2+(5)和

[Ru(bpy)(BPG)2]2+(6)的断裂效率最高, 其在 37℃ 保温18 h 后几乎将 DNA 完全断裂. 因此推断,

辅助配体 BPG 中的 N–H 与DNA 磷酸骨架中的氧原子形成氢键与该系列配合物以水解途径断

裂DNA 有关.

2.2 活性氧机理活性氧机理是指在氧气存在的条件下, 钌物经一定波长的光照射后通过能量转移

至3O2 产生1O2, 以及通过电子转移产生2O·- 和OH·,1O2、2O·-和OH·活性氧物种, 可以从脱氧

核糖骨架中脱氢，即氧化脱氧核糖骨架而造成DNA 断裂. 在钌配合物断裂 DNA 的机理中, 活

性氧机理最常见. 表1 总结了文献中报道的涉及活性氧机理断裂 DNA 的钌配合物. 在这些钌配

合物中, 有些主要通过1O2 断裂 DNA, 有些主要通过1O2 和OH· 断裂 DNA, 有些主要通过1O2

和2O·- 断裂 DNA, 个别配合物主要通过OH·断裂 DNA, 还有些配合物虽然没有明确的结论, 但

根据实验推断其为活性氧机理. 从这些机理中可以看出,1O2 是钌配合物断裂 DNA 最关键的活

性氧物种.

钌配合物的 1O2 产生量子效率可通过1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)法来测定. 当用 405 nm 波长

的单色光对 DPBF 进行激发时, DPBF 会发射荧光, 在479 nm 处出现一个发射峰. 若将一定浓度

的DPBF —与光敏试剂钌配合物混合在一起, 并用 480 nm 的单色光进行照射, 则钌配合物产生

的1O2 会与 DPBF 反应, 使DPBF 浓度减小, 如图 4 所示. 因此, 随着DPBF 与单线态氧的反应,

DPBF 的荧光强度逐渐降低. DPBF 浓度的减小、DPBF 荧光强度的降低和光照时间符合下述关

系式:

-D[DPBF]/t = (I0– It)/t = IinFabFDFr(1)k/ks= FabFD/FabsFΔs (2)

式中 Iin 为照射的单色光强度, I0 和It 分别为未经单色光照射之前和照射 t 时间后 DPBF 的荧光

强度, Fab 为光敏试剂即钌配合物的吸收光效率, FD 为钌配合物的 1O2 产生的量子效率, Fr 为与

DPBF 反应的单线态氧的量子效率, 角标 s 代表参比物[Ru(bpy)3]2+. 用(I0- It)或(I0- It)/I0 对t 作

图, 得到一条直线, 斜率为 k.当这种钌配合物是参比物[Ru(bpy)3]2+时, 直线的斜率为 ks. 样品钌

配合物与参比物[Ru(bpy)3]2+的吸收光效率Fab 和Fabs 可通过相同浓度下它们在 480 nm 处的吸

光度得到. [Ru(bpy)3]2+的1O2 产生量子效率FDs 已知, 在甲醇溶液中为 0.81, 在乙腈溶液中为

0.57, 因此,根据式(2)即可求得样品钌配合物的 FD 值. 文献中报道的一些钌配合物 FD 值见表2,

其中 Ru-2An (11, 图5) 最高, 为0.96; [Ru(bpy)2(dppz)]2+ 最低 , 仅0.09.

据研究发现, 钌配合物的 1O2 产生量子效率与其 3MLCT 激发态的寿命相关,3MLCT 激发态的寿

命越长,1O2 的产生量子效率越高. 例如, [Ru(bpy)2-(mitatp)]2+(12, 图5)和

[Ru(bpy)2(nitatp)]2+(13, 图5)的3MLCT 激发态寿命分别为427 和355 ns, 其1O2 产生量子效率

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摘要：

钌配合物诱导DNA断裂以及作用机理的研究综述1、引言DNA是染色体的主要化学成分,是储存、复制和传递遗传信息的物质基础,在生物体的生长、发育和繁殖等生命活动中发挥着重要的作用.DNA的双链结构对于维持遗传物质的稳定性和复制的准确性极为重要,其拓扑结构的变化与细胞凋亡和肿瘤发生密切相关.近年来,深入研究DNA的结构和功能以及金属配合物与DNA之间的相互作用成为生物无机化学的研究热点,尤其是钌配合物与DNA之间的相互作用引起了广泛关注[1~4].钌配合物具有良好的热力学稳定性,丰富的光化学、光物理和氧化还原特性,以及低毒性、易吸收并可很快排泄的特点,使其成为继铂类药物之后最有前途的抗癌药物之一.已...

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