硫双加氧酶的基因结构功能研究进展

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硫双加氧酶的基因结构功能研究进展

硫化物是 H2S,HS-和S2-的统称。由于硫化物与细胞色素 aa3 血红素卟啉环铁离子的可逆性结合

进而阻止氧气与其结合[1];此外高浓度的硫化物可以导致细胞色素氧化酶构象的不稳定和亚基

的降解[2];因此，硫化物能够破坏线粒体氧化呼吸链中电子传递，抑制 ATP 的产生。所以最初

人们认为硫化物是生物体的一种有毒物质，然而最近发现生物体内可以产生内源性的硫化物

[3],能调节生物体的一系列活动[4].线粒体硫化物氧化几乎存在于从无脊椎动物到脊椎动物所有

的动物体内，被认为是调节生物体内硫化物浓度的关键通路[5].

1 硫双加氧酶在线粒体硫化物氧化中的功能

��线粒体硫化物氧化最先是在富硫环境生活中的生物如无尾蚌和沙等硫化物应激解毒研究中发

现的[6-7],被认为是硫化物解毒的最主要途径。

Hildebrandt 和Grieshaber 在2008 年正式提出了线粒体硫化物氧化第一个模型（如图 1Model

A），即由 3种酶硫醌氧化还原酶（SQR），硫双加氧酶（SDO）和硫转移酶（ST）的顺序作

用而实现，SQR 将硫化物（HS-）氧化成过硫化物（GSS-），形成的过硫化物（GSS-）在

SDO 作用下与氧气和水形成亚硫酸盐（SO2-3），随后 SDO 催化形成的亚硫酸盐（SO2-3）和

SQR 催化形成的过硫化物（GSS-）在 ST 的催化作用下形成硫代硫酸盐（S2O2-3），完成由有

毒硫化物的变成低毒无毒的硫代硫酸盐转变，实现硫化物的氧化解毒[8].随后在研究人类的硫

醌氧化还原酶功能时发现，SQR 催化硫化物（HS-）和亚硫酸盐（SO2-3）形成硫代硫酸盐

（S2O2-3）效率要明显高于 SQR 催化硫化物（HS- ）氧化成过硫化物（GSS-），因

此，Jackson 等提出了线粒体硫化物氧化的第二个模型（如图 1 Model B），在该模型中 SQR 作

为线粒体硫化物氧化催化的第一个酶催化硫化物（HS-）和亚硫酸盐（SO2-3）形成硫代硫酸盐

（S2O2-3），形成的硫代硫酸盐（S2O2-3）在 ST 作用下形成亚硫酸盐（SO2-3）和过硫化物

（GSS-），之后过硫化物（GSS-）再在 SDO 的作用下形成新的亚硫酸盐（SO2-3），并且重

新被 SQR 氧化而进入下一个线粒体硫化物氧化的循环，在这个模型中作者认为线粒体硫化物

氧化的反应效率更高[9-10].无论在哪个模型中，硫双加氧酶都发挥着共同的不可替代的作用，

即催化过硫化物氧化形成亚硫酸。在人体中发现硫双加氧酶功能的缺失会导致乙基丙二酸脑病

变（ethylmalonic encephalopathy），这是一种毁灭性的婴幼儿代谢疾病，影响大脑，肠道和外

围血管的功能，患病的婴幼儿会在10 岁之前死亡[11-12].因此，对于硫化加氧酶的研究

引起人们的兴趣。

2 硫双加氧酶的基因结构功能研究进展

2.1 硫双加氧酶基因的发现

在线粒体硫化物氧化模型最先提出时，硫醌氧化还原酶和硫转移酶都已经确定为哪个基因编码

的，而硫双加氧酶只是在组织总蛋白中检测到其催化酶活，但是不能确定是哪个基因编码的

[8].2009 年Tiranti 等首先确定在人体中确定基因 ETHE1（ethylmalonic encephalopathy 1）编码

的蛋白质行使硫双加氧酶的功能[12].这个基因最先是 2002 年在肝癌细胞消减文库中发现表达

量明显升高，并且能够与 NF-κB 相结合抑制细胞凋亡的一个新基因，当时被命名为

HSCO（hepatoma subtracted-cDNA library clone one）；2004 年发现 HSCO 基因的突变能够导致

乙基丙二酸脑病变（ethylma-lonic encephalopathy ），因此将该基因重命名为ETHE1,并确

定是位于人染色体 19q13 上的一个编码线粒体蛋白基因[11];之后该团队又发现在乙基丙二酸脑

病变的病人体内和 ETHE1 基因敲除的小鼠体内均不能检测到硫双加氧酶的活性；而在大肠杆

菌和Hela 细胞中过表达 ETHE1 基因时，硫双加氧酶的活性明显增加，最终确定 ETHE1 蛋白就

是硫双加氧酶[12].在ETHE1 基因敲除的小鼠中还发现肌肉、脑和结肠黏膜中存在严重的细胞

色素 c氧化酶缺陷[2],机体还将出现持续性的神经损伤、出血性脑损伤、慢性出血腹泻、血管瘀

斑和直立性手足发绀等症状[14];而这些症状均是由体内高浓度硫化物导致的[15],这一系列的研

究进一步确定 ETHE11 氧酶，并在人体内线粒体硫化物氧化过程中发挥重要作用。

2.2 硫双加氧酶的基因和结构特征

硫双加氧酶的基因目前仅在动物人与单环刺和植物拟南芥中有明确的研究�[11,16-17],其他物

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硫双加氧酶的基因结构功能研究进展硫化物是H2S,HS-和S2-的统称。由于硫化物与细胞色素aa3血红素卟啉环铁离子的可逆性结合进而阻止氧气与其结合[1];此外高浓度的硫化物可以导致细胞色素氧化酶构象的不稳定和亚基的降解[2];因此，硫化物能够破坏线粒体氧化呼吸链中电子传递，抑制ATP的产生。所以最初人们认为硫化物是生物体的一种有毒物质，然而最近发现生物体内可以产生内源性的硫化物[3],能调节生物体的一系列活动[4].线粒体硫化物氧化几乎存在于从无脊椎动物到脊椎动物所有的动物体内，被认为是调节生物体内硫化物浓度的关键通路[5].1硫双加氧酶在线粒体硫化物氧化中的功能��线粒...

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