纳米医疗技术及纳米诊断技术研究进展

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纳米医疗技术及纳米诊断技术研究进展

摘要 : 近年来纳米材料和纳米生物技术在临床治疗及临床诊断方面的应用越来越广泛，纳米药

物、纳米医用材料、纳米芯片技术、体外诊断试剂逐渐开发并取得了重要进展。主要从纳米医

疗和纳米诊断这两方面对纳米材料和纳米生物技术的现状及其发展前景进行了阐述。

关键词 : 纳米生物技术 ; 纳米医疗 ; 纳米药物 ; 纳米诊断。

纳米技术是 20 世纪 80 年代发展起来的一门覆盖面极广、多学科交叉的高新技术。当物质到达

纳米尺寸后，其性能就会发生突变，出现特殊性能，如小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效

应、宏观量子隧道效应等。近些年，与生物相关的纳米生物技术发展极为迅速，成为国际生物

技术领域的前沿和热点，在医药卫生领域有着广泛的应用和明确的产业化前景，特别是纳米药

物载体，纳米医用材料、纳米生物传感器和成像技术以及微型智能化医疗器械等[1],将导致诊

断和治疗手段的新发展[2].本文对纳米医疗技术及纳米诊断技术两方面的最新进展进行了总

结，对纳米生物技术未来的发展前景做出了展望。

1 、纳米医疗。

纳米技术的研究重点之一就是开发安全有效的药物 / 基因传递载体，研究合理的输送和靶向给

药[2].目前国际上纳米生物技术在临床上的研究范围涉及纳米药物包括纳米给药系统[3]、纳米

生物材料[4] 、纳米生物相容性器官等领域。

1.1 纳米药物。

纳米药物通常是指以合成 / 天然材料为载体，将药物通过各种物理或者化学方法引入的体系，

也可以是直接将原料药物加工制成的纳米药物晶体。前者又称为纳米给药体系，是本文关注的

重点。根据结构和组成不同，纳米药物可以分为纳米粒、纳米球、纳米囊、纳米脂质体和聚合

物胶束等。不同于大部分常规药物，纳米药物的生物活性与载体的化学结构和物理性能密切相

关。一方面，可以通过研发各种化学和工艺方法提高载体的性能以提高纳米药物的疗效 ;另一

方面，利用这一特性，结合纳米尺寸固有表面效应和小尺寸效应，赋予纳米药物许多常规药物

不具备的优点。

（1）增加药物的稳定性，提高生物利用度。纳米药物可以解决口服易水解药物的给药途径，

使原本只能注射的药物可以直接口服而不破坏疗效，提高了药物的生物利用率[5].蛋白质、多

肽及疫苗这类大分子药物，口服后易被胃酸破坏，且在肠道中很容易发生蛋白水解，故难以透

过肠壁被机体吸收，现在多采用注射给药，但这常常使病人产生不适，且费用高昂。张磊等[6]

采用逆向蒸发- 超声法制备了胰岛素纳米脂质体，将胰岛素以脂质体作载体给药促进胰岛素小

肠吸收，对胰岛素活性有一定的保护作用。

（2）可以实现靶向和定位释药，减少药物的毒副作用。纳米药物在癌症的治疗中具有巨大的

应用前景。正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，纳米药物不易透过血管壁，而实体

瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成纳米药物滞留在肿

瘤内。这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，简称EPR 效应。

EPR 效应促进了纳米药物对肿瘤组织的被动靶向性，从而增加药效并减少系统副作用。迄今为

止，大部分用于临床研究并且取得明显效果的纳米药物是基于 EPR 效应。

纳米药物的最终目的是实现主动靶向治疗（生物导弹）。现在研究的热点是利用抗体- 抗原和

配体- 受体结合的特异性来修饰纳米药物。阿霉素作为一种常用抗肿瘤药物因其较大的心脏毒

性和骨髓抑制作用而使其应用受到限制。为减轻这种毒副作用，Suzuki[7]等用抗转铁蛋白受体

（TER ）单抗与脂质体偶联，制备出可靶向富含 TER 细胞的免疫脂质体包裹阿霉素。结果表

明，这种脂质体能促进阿霉素进入人白血病 K562 细胞内，大大提高阿霉素对K562 细胞的作

用。

（3）控制释放给药，延长药物在体内的循环时间。控制释放给药系统（CRDDS）是指通过物

理、化学等方法改变制剂结构，使药物在预定时间内主动按某一速度从制剂中恒速释放于作用

器官或特定靶组织，并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂。药物控释可以延长

药物在体内的半衰期，解决因药物半衰期短而需每天重复多次给药的麻烦 ;纳米药物要实现延

长体内的循环时间，可通过表面修饰来改变微粒的表面性质，以达到长循环的效果:一般而

言，增大纳米粒的表面亲水性、采用非离子表面活性剂、增大表面吸附层厚度等方法可延长纳

米粒在体内的循环时间。比如采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质纳米粒因其表面吸附有

Poloxamer188 表面活性剂，使其亲水性增加，在血液循环中滞留时间延长，喜树碱脂质纳米粒

在体内的半衰期显着长于游离药物溶液[8].

（4）可穿过生物屏障。机体有许多天然的生物屏障保护着机体不受损害，但这些屏障的存在

也给一些病变的治疗带来困难。许多药物，尤其是 RNA 和DNA 的遗传药物，往往是带电荷的

分子，可以被细胞膜所阻断，这就需要一种特殊纳米颗粒来运输这些特殊的药物至细胞核或细

胞器中发挥作用，比如细胞穿透肽修饰过的纳米药物[9].

（5）基因药物输送的媒介。纳米基因载体在安全性、基因保护和靶向性修饰上具有优势[10].

纳米颗粒基因载体是一种非病毒载体，将 DNA、RNA 等基因治疗分子包裹在载体之中或键合

吸附在其表面。

载体表面可以用特异性的靶向分子修饰来提高靶向性，进而实现安全有效的靶向性基因治疗。

自组装DNA 纳米结构智能药物输送载体已成为一种具有精确结构的纳米生物材料。目前研究

热点是开发智能的通用载体和靶向药物[11].加强纳米基因载体在体内的转染效率，是其在临床

应用上的突破点。

1.1.1 纳米药物的类型。由于篇幅限制，本文下面着重介绍聚合物纳米药物。迄今为止，用于

纳米药物输送的载体主要是聚合物[12]. 因为聚合物主要有以下优点 : 分子量大，由于EPR 效

应，作为载体能使药物在病灶部位停留较长时间，延长疗效。可通过调节聚合物物理化学性能

和自身降解而达到缓释或控释药物的目的。易功能化，可把一些具有靶向作用或控释功能的组

分键合在聚合物粒子表面。可调控的生物降解性，避免药物释放后聚合物载体材料在人体器官

聚积，产生毒副作用。

（1）聚合物键合药物。聚合物键合药物又称为聚合物前药，它们的生物活性取决于键合的小

分子药物是否能够在病变区被及时释放出来。传统的小分子化疗药物在给药过程中遇到许多问

题，如在水中溶解性和稳定性较差、体内迅速清除、毒副作用大等。聚合物键合药物采用化学

桥联稳定药物分子，将小分子药物以可降解的化学键键合到聚合物骨架上，可以有效避免纳米

颗粒在体内循环过程中不必要的药物泄露，而通过不同的化学键的选择，特别是那些对病变局

部环境敏感的化学键，比如pH 和酶敏感化学键，可以实现在肿瘤组织或肿瘤细胞内的可控释

放，这使得其相对于通过物理相互作用包载型的纳米药物更加具有优势。常见的聚合物骨架包

括聚乙二醇（PEG）、聚谷氨酸（PGA ）、聚 N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺

（HPMA）。Duncan 等研发了一系列HPMA 抗肿瘤键合药物，目前正在进行临床 I、II 期研

究。化疗药物是以 Gly-Phe-Leu-Gly 键合到聚合物骨架上。通过细胞内溶酶体的酶解作用，键

合的抗肿瘤药物可以被有效地释放出来，达到了细胞内给药的要求[13]. 再比如将 galactose 键合

到聚合物骨架上可以有效地增加这些纳米药物的肝靶向性[14].

（2 ）聚合物 - 蛋白质结合体 : 聚乙二醇和多糖经常用于制备蛋白质高分子共价结合体。获FDA

批准可在临床上使用的聚合物 - 蛋白质结合体大多数是由聚乙二醇制备的

（PEGylation）。PEGylation 可增加蛋白质的水溶性和稳定性，又可降低其相应的免疫原和抗

原性，从而延长药物在体内的循环半衰期[15,16]. 如罗氏公司生产的 PEGasys（Peginterferon

Alfa-2a ）可以使干扰素在血清中的半衰期提高 50-70 倍[17].高分子蛋白质结合体的制备方法有

: 带有功能基团的高分子链与蛋白质活性部位直接连接;将与蛋白质具有特异结合作用的分子首

先与高分子以共价键结合，而后实现高分子与蛋白质的特异性结合。目前关注的热点之一是对

于具有治疗作用的蛋白质和催化功能的酶等生物特异性蛋白质，与高分子结合后如何保持其生

物功能的问题。

（3）RNA 纳米颗粒:在药物开发史上，化学药物和蛋白质药物已出现，RNA 药物或以 RNA

为目标的药物将是药物开发的第三个里程碑。RNA 是由腺嘌呤（A）、尿嘧啶（U）、鸟嘌呤

（G）和胞嘧啶（C ）构成的一种核糖核酸高分子 . 与Watson-Crick 的DNA 碱基配对（A-T,G-

C）的双螺旋链的结构不同，RNA 的二级结构里经常出现一些非传统的碱基配对如环环相互作

“ ” 用。通过底端向上的自组装技术，包括模板法和非模板法，RNA 分子可以构建种类繁多的

和具有生物功能的纳米结构。RNA 纳米治疗剂的独特之处在于，其支架、配体和治疗剂都是

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摘要：

纳米医疗技术及纳米诊断技术研究进展摘要:近年来纳米材料和纳米生物技术在临床治疗及临床诊断方面的应用越来越广泛，纳米药物、纳米医用材料、纳米芯片技术、体外诊断试剂逐渐开发并取得了重要进展。主要从纳米医疗和纳米诊断这两方面对纳米材料和纳米生物技术的现状及其发展前景进行了阐述。关键词:纳米生物技术;纳米医疗;纳米药物;纳米诊断。纳米技术是20世纪80年代发展起来的一门覆盖面极广、多学科交叉的高新技术。当物质到达纳米尺寸后，其性能就会发生突变，出现特殊性能，如小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应、宏观量子隧道效应等。近些年，与生物相关的纳米生物技术发展极为迅速，成为国际生物技术领域的前沿和热点，在医药卫...

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