生物制品研发生产工艺中过程分析技术运用分析

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生物制品研发生产工艺中过程分析技术运用分

析

　　摘要：生物医药在医药行业中占比逐渐增大，现代生物制药对产品质量和一致性控制提出

了更高的要求，越来越多的过程研究工作致力于此。过程分析技术基于研发生产人员对产品属

性及生产工艺的充分理解，融入到质量源于设计理念中，代表着未来生物医药行业的发展趋

势。从质量源于设计理念及智能制造角度出发，阐述了过程分析技术在生物制品上游工艺、收

获阶段、下游工艺、成品制备等过程中的最新应用研究。从微生物发酵、细胞培养、离心、复

性、层析、配制、灌装、冻干等环节分析了过程分析技术应用的难易程度，并提出过程分析技

术应用的挑战与前景。

Research and Application of Process Analysis Technology in the Development of Biological Products

LI Xiaofang WU Hongbin MA Zhaotang

New Drug Application Center of Taizhou Medical Hi-tech Zone Jiangsu Vaccine Engineering

Research Center

　 Abstract：The proportion of biopharmaceuticals in the pharmaceutical industry has been

increasing gradually. Modern development of biopharmaceuticals place higher demands on product

quality and consistency control, with more and more attention to process research. Based on the full

understanding of product properties and production processes by R&D and production personnel,

process analysis technology(PAT) has been integrated with the concept of quality by design(QbD),

which represents the development trend of pharmaceutical industry in the future. In this paper, we

expound the latest application of PAT for the production of biological products in the upstream,

harvest, downstream and drug production in the biotechnological industry, from the view point of QbD

and intelligent manufacturing. The difficulties of PAT application are discussed in microbial

fermentation, cell culture, centrifugation, refolding, chromatography, formulation, filling and

lyophilization, with the challenges and prospects for PAT application.

美国 FDA 于2004 年发表了关于过程分析技术（process analysis technology,PAT）的指南：

《PAT——创新药物的研发、生产和质量保证框架》，指明 PAT 是通过对相关原材料、中间物

料及工艺的关键参数和指标进行实时监测，集设计、分析和生产控制为一体的系统，和传统质

量保证手段相比，具有非常明确的优势。该指南鼓励研发创新，代表着 FDA 对未来医药产品

研发和制造的愿景。2011 年，FDA 发布《工艺验证指南》，强调了对质量源于设计（QbD）

和PAT 的支持。我国 2010 版《药品生产质量管理规范》中明确指出：药品生产管理和质量控

制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，

确保持续稳定地生产出符合既定用途和注册要求的药品。

全球生物医药产业迅速发展，据美国相关机构统计，全球生物医药产值在 2010—2020 年间保

持年均增速约 13.5%[1]。中国生物医药市场未来 5～10 年的发展主流也将会与世界同步，尤其

是新型疫苗和单抗药物获得显著发展。PAT 作为一个新的技术、理念和方法，在国内发展较

晚，其主要被用于化药合成和中药生产，而生物制品由于工艺复杂性，PAT 研究应用相对较

少。近年来，国家从战略和政策层面不断加大对医药产业的转型升级，从药品一致性评价、药

品管理法修订，到关联审评、全面药品上市许可持有人（MAH）制度。在历史性变革发展的

新形势下，医药企业正面临解决技术升级、提升产品质量、提高环保标准、降低安全风险等在

优化技术工艺过程中的各种问题。2018 “ ”年，具有重大影响的疫苗事件，充分暴露了国内生物

制品企业在生产中风险控制和质量管理的缺失，因此亟需更先进的过程控制策略。PAT 作为规

范生产过程的有效工具，在提高效率的同时可降低药品质量风险。本文从生物医药产业的发展

趋势、监管要求以及 PAT 工具入手，探讨了PAT 在生物制品研发生产工艺中最新进展和前

景，旨在为我国生物制药行业质量控制的发展提供参考。

　　 1　质量源于设计理念

人用药品注册技术要求国际协调会关于药品研发的指导原则（ICH Q8）指出，质量不是通过检

验注入到产品，而是通过设计赋予。FDA 认为，QbD 是从产品开发到工业化生产的精心设

计，是对产品属性及其与生产工艺关系的透彻理解，另外 QbD 也是药品动态生产质量管理规

范（current Good Manufacture Practices,cGMP）的基本组成部分，有助于GMP 在药企中更好的

实施。QbD 通过合理的实验设计，研究原料、产品质量属性和工艺参数之间的关系，目的是加

强对产品和工艺的理解以及过程控制[2]。QbD 关注设计、工艺、材料、设施等，将风险评估

应用到产品全周期中[3]，如图 1 所示。

图1 QbD 风险评估工具决策架构

　　 2　过程分析技术工具应用

在药品生产质量控制中，将 PAT 贯彻于QbD，两者相辅相成，可以缩短生产周期，防止产生

废品及增加返工程序，提高自动化水平，实现实时放行，减少人为错误，加强操作安全性，优

化能源与原料利用率，提升过程可控性，确悉关键的可变参数，实施持续性管控药品质量属性

[4]。表 1介绍了PAT 工具的应用情况[5]，这种应用与目前大多数制药企业在生产后期分析测

定产品质量的运营方式不同，但是与 FDA 的观点相符，通过对整体生产过程进行更深入的管

理和控制，将质量根植于产品。

　　 3　生物医药智能制造

“我国政府提出中国制造 2025”规划，以应对新一轮科技革命和产业变革，立足于我国转变经济

发展方式的实际需求，围绕创新驱动、智能转型、绿色发展，提出加快制造业转型升级、信息

“技术融合发展、拓展智能+”的重大战略任务和重大政策举措。生物医药制造业的变革方向也

将往自动化、信息化和智能化发展。自动化可以避免人工操作带来的生产偏差及因此引起的一

系列成本，使生产出来的产品稳定；信息化是智慧车间的重要手段，基于大数据分析对生物医

药制备过程进行有效诊断监管；智能化是终极方向，生物医药企业将使用计算机网络人工智能

（artificial intelligence,AI）技术融合智能制造装备，构建高效节能、质量可靠的智慧工厂，实

现智能生产[6]。Li 等[7]介绍了一个 PAT 案例，通过四元隔膜泵、计算机、可编程逻辑控制器

（PLC），联合在线传感器，对疫苗产品纯化层析中 pH 值及电导率实行自动化精准控制。

表1 过程分析技术工具在工艺质量控制中的应用

“不少国际知名制药企业已经走在了工业 4.0”的前沿，例如辉瑞公司一直致力于先进创新技术

与解决方案的研究，基于智能生产理念，利用最新自动化和相关学科知识，将实时放行

（RTR）与连续化生产变成现实；诺华公司与麻省理工大学合作在巴塞尔建立试验工厂，研发

的新药从向FDA 申报注册时，即为连续化生产工艺，提高设备使用效率，实现更高的生产率

并确保最终产品的高质量[8]。我国生物医药公司应当与国际企业站在同一个制高点，推动国内

生物医药行业升级，实现生物医药智能生产的新目标，逐渐完善智能制造体系建设。

　　 4　上游工艺研究应用

上游流程重点在发酵或细胞培养阶段，由于发酵和细胞培养工序是产物和杂质产生的关键步

骤，极具重要性，在此步骤控制好杂质将极大地有助于后期处理工艺。发酵和细胞培养液的特

点是组成复杂，通常气、固、液三相共存，其组分和含量不断变化。由于生物制品的复杂性和

特异性，以及缺乏在线评估其质量属性的仪器，PAT 在生物制品领域的应用受到限制。通过测

定发酵或细胞培养中微生物/细胞数量、活性、营养物、代谢物、产物等指标，及其与温度、

体积、pH、溶氧、流速、电导的关系，研究微生物/细胞培养过程的主要影响因素，并考察关

键因素与产品表达的相关性，从而保证发酵和细胞培养的稳定性，降低传统的取样离线分析带

来的污染风险，提升药品质量管理水平。

4.1 微生物发酵工艺

通过传感器、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、流动注射分析（FIA）、高效液相色谱

（HPLC）、电化学分析、质谱、2D 荧光光谱、多元线性回归（MLR）、近红外光谱技术

（NIR）等技术单独或联合使用，对微生物的发酵过程进行监测，提供实时数据，研发过程中

优化发酵工艺，生产过程中确保产品稳定均一。Van de Merbel 等[9]利用微孔超滤膜联合色谱

系统进行在线监测，通过监测生物量、比生长率、产物和副产物浓度等参数变化，控制发酵过

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摘要：

生物制品研发生产工艺中过程分析技术运用分析　　摘要：生物医药在医药行业中占比逐渐增大，现代生物制药对产品质量和一致性控制提出了更高的要求，越来越多的过程研究工作致力于此。过程分析技术基于研发生产人员对产品属性及生产工艺的充分理解，融入到质量源于设计理念中，代表着未来生物医药行业的发展趋势。从质量源于设计理念及智能制造角度出发，阐述了过程分析技术在生物制品上游工艺、收获阶段、下游工艺、成品制备等过程中的最新应用研究。从微生物发酵、细胞培养、离心、复性、层析、配制、灌装、冻干等环节分析了过程分析技术应用的难易程度，并提出过程分析技术应用的挑战与前景。ResearchandApplicationof...

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