中成药口服给药制剂与其原料药检出污染微生物的关联
中成药口服给药制剂与其原料药检出污染微生
物的关联
六味地黄丸、牛黄消炎片和西黄丸，由于处方中含有动物药( 人工牛黄、麝香、珍珠母、蟾酥)
、植物药( 熟地黄、酒萸肉、乳香、没药、山药、牡丹皮、大黄、茯苓、泽泻、青黛、天花粉)
和矿物药( 雄黄) ，且制法为以部分生药粉入药，所以均属于含药材原粉的中成药口服给药制
剂。相对于化学药品，虽然中成药通过炮制、加工、提取等手段处理后其微生物种类和数量都
有一定程度的下降，但仍具有微生物客观存在的事实，国外药典均收载了中药材( 饮片) 的微生
物限度检查方法和标准，而中国药典尚未收载相关内容。据此，本文按照 2010 年版中国药典
和16 版日本药局方的微生物限度检查方法，对上述 3 种中成药及其主要原料药( 珍珠母、熟地
黄、酒萸肉、牡丹皮、没药) 进行微生物限度检查，并将从样品中检出污染微生物进行菌株鉴
定分析，探讨中成药口服给药制剂与其原料药检出污染微生物之间的相关性，为中成药和中药
材( 饮片) 的微生物限度标准合理化和产品质量提高，提供参考依据。
1 仪器与材料
生物安全柜( 美国 Thermo 公司) ，生化培养箱( 德国 Binder 公司) ，Phoenix 100 型全自动细菌
鉴定试验系统( 美国 BD 公司) ，Crystal Spec 型比浊仪( 美国 BD 公司) 。
六味地黄丸: 144 批( 30、36、54、60、72 g· 瓶－ 1，6 g· 袋－ 1，9 g· 丸－ 1) ，北京同仁堂科技
发展股份有限公司制药厂、广州白云山和记黄埔中药有限公司、贵州百灵企业集团制药有限公
司、哈药集团世一堂制药厂等 54 个药厂。
牛黄消炎片: 114 批( 0. 05g· 片－ 1) ，长春海外制药集团有限公司、大连辉仁制药有限公司、多
多药业有限公司、抚顺澎健药业有限公司、哈尔滨华雨制药集团有限公司、哈药集团世一堂制
药厂、河北永丰药业有限公司、黑龙江葵花药业股份有限公司、吉林省辉南天宇药业股份有限
公司、金昌金丹药业有限公司、山东仙河药业有限公司、上海皇象铁力蓝天制药有限公司、烟
台天正药业有限公司、药都制药集团股份有限公司。
西黄丸: 67 批( 3g· 瓶－ 1) ，北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂、本溪仙草堂药业有限公
司、吉林济邦药业有限公司、济南宏济堂制药有限责任公司、九寨沟天然药业集团有限责任公
司、辽宁华鑫药业有限公司、辽宁仙鹤制药有限责任公司、四川康定金珠制药有限责任公司、
天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂、通化金马药业集团股份有限公司、通化玉圣药
业股份有限公司、武汉健民大鹏药业有限公司、浙江天一堂药业有限公司。
原料药: 珍珠母( 205042) 、熟地黄( 204211) 、酒山茱萸( 301161 ) 、牡 丹 皮 ( 303091 ) 、醋没
药( 208071) ，( 500 g· 袋－ 1) ，北京华邈中药工程技术开发公司。
培养基: 胆盐乳糖增菌液、玫瑰红钠琼脂、营养琼脂、营养肉汤、改良马丁、改良马丁琼脂、
胰酪胨大豆琼脂培养基( 批号分别为
1009162、1007052、1103092、100628、090903、090925、120730，北京三药科技开发有限公
司，灵敏度实验符合2010 年版中国药典规定) 。
枯草芽孢杆菌( Bacillus subtilis) ［CMCC －B63501 ］、金黄色葡萄球菌( Staphylococcus
aureus)［CMCC －B 26003］、大肠埃希菌( Escherichia coli)［CMCC －B 44102］、白色念珠
菌( Candida albicans)［CMCC －F 98001］，中国医学细菌保藏中心; 黑曲霉( Aspergillus niger)
［CMCC －F 98003］，中国食品药品检定研究院。
试剂: 鉴定培养液、革兰氏阳性细菌鉴定/药敏板、革兰氏阴性细菌鉴定/ 药敏板 ( 批号分别为
2107002、2046476、2088399，碧迪医疗器械上海有限公司)
2 方法
参照 2010 年版中国药典一部微生物限度检查法进行实验，简述如下。
2. 1 菌液制备 接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和大肠埃希菌的新鲜培养物
至营养肉汤培养基中，30 ～35 ℃ 培养 18 ～24 h; 接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培
养基中，23 ～28 ℃ 培养 24 ～48 h 。上述培养物用0. 9% 的无菌氯化钠溶液制成每1 mL 含菌
数为 50 ～100 cfu 的菌悬液。接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂培养基中，23 ～28 ℃培
养5 ～7 d，加入 0. 9% 的无菌氯化钠溶液 3 ～5 mL，将孢子洗脱。吸出孢子悬液至无菌试管
内，用0. 9% 的无菌氯化钠溶液制成每1 mL 含孢子数为 50 ～100 cfu 的孢子悬液。
2. 2 供试液制备 称样品 10 g ，加 pH 7. 0 无菌氯化钠－蛋白胨缓冲液至 100 mL，用匀浆仪混
匀或摇匀，得1 10 ∶供试液，备用。
2. 3 细菌、霉菌和酵母菌计数检查验证试验 培养基稀释法: 取不同量的供试液( 1 10) ∶入皿，
加入验证菌，然后每皿加营养琼脂或玫瑰红钠琼脂培养基约 20 mL ，摇匀，即培养基稀释。如
1 mL· 皿－1为1 200 ∶稀释，0. 5 mL· 皿－1 为1 400 ∶稀释。细菌置35 ℃ 培养; 霉菌和酵母
菌置25 ℃ 培养，观察结果。
2. 4 细菌、霉菌和酵母菌计数检查试验 培养基稀释法: 为保证样品中污染微生物计数的准确
性，取不同量的供试液( 1 10) ∶、( 1 100) ∶入皿，然后每皿加营养琼脂或玫瑰红钠琼脂培养
基约 20 mL，摇匀。细菌置35 ℃培养; 霉菌和酵母菌置25 ℃培养，观察结果。
2. 5 污染菌株分析 使用无菌棉签挑取从六味地黄丸、牛黄消炎片和西黄丸及其原料药中分离的
污染菌落至鉴定培养液中，混匀，使用比浊仪调节菌液浓度在 0. 5 ～0. 6 McF 范围内。将菌液
倒入药敏板，将药敏板放入全自动细菌鉴定试验系统进行菌株分析。
3 结果与讨论
3. 1 微生物限度检查法的建立 采用培养基稀释法检查六味地黄丸、牛黄消炎片和西黄丸时，样
品经1: 200 稀释后对筛选菌株枯草芽孢杆菌的平均回收率为92%、89%、90%，在此条件下，
用其余4 株验证菌株进一步验证，大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和黑曲霉以及白色念珠菌的平
均回收率，结果见表 1。
采用上述方法检查珍珠母、熟地黄、酒山茱萸、牡丹皮、醋没药时，样品对筛选菌株枯草芽孢
杆菌的平均回收率为96%、94%、89%、90%、96% 、，在此条件下，用其余4 株验证菌株进
一步验证，大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和黑曲霉以及白色念珠菌的平均回收率，结果见表
2。【表 1-2】
摘要：
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中成药口服给药制剂与其原料药检出污染微生物的关联六味地黄丸、牛黄消炎片和西黄丸，由于处方中含有动物药(人工牛黄、麝香、珍珠母、蟾酥)、植物药(熟地黄、酒萸肉、乳香、没药、山药、牡丹皮、大黄、茯苓、泽泻、青黛、天花粉)和矿物药(雄黄)，且制法为以部分生药粉入药，所以均属于含药材原粉的中成药口服给药制剂。相对于化学药品，虽然中成药通过炮制、加工、提取等手段处理后其微生物种类和数量都有一定程度的下降，但仍具有微生物客观存在的事实，国外药典均收载了中药材(饮片)的微生物限度检查方法和标准，而中国药典尚未收载相关内容。据此，本文按照2010年版中国药典和16版日本药局方的微生物限度检查方法，对上述3种中...
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作者：闻远设计
分类：其它行业资料
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时间：2024-04-02
